Mannich反应

1903年，B. Tollens和von Marle发现苯乙酮和甲醛，氯化铵反应可以生成三级胺。1917年，C. Mannich利用安替比林在相同条件下反应时，也分离得到了三级胺，他意识到此反应的普遍性，并进行了系统性研究。带有酸性较强的亚甲基的化合物（通常为醛酮），伯胺或仲胺（或者氨）和不能进行烯醇化的醛酮进行三组分缩合得到胺基烷基化衍生物的反应被称为Mannich反应。此反应也可以看成共振-稳定的碳亲核试剂对亚胺盐或亚胺进行加成的反应。产物为取代的β-胺基羰基化合物，也被称为Mannich碱。利用预先制备好的亚胺盐进行Mannich反应，反应更加迅速，有更好的区域选择性和立体选择性，而且反应条件更加温和。现在已经发展出了很多不对称合成方法，如手性氨基酸，奎宁类衍生物，手性硫脲，手性噁唑啉等催化剂催化的不对称Mannich反应。

反应特点：一、带有酸性较强的亚甲基的化合物通常包括醛酮，羧酸衍生物，β-二羰基化合物，硝基烷烃，富电子芳基化合物（如苯酚，其邻位活性很高，贝蒂反应）和端基炔（李朝军三组分反应)；二、通常只有伯仲脂肪胺及其盐才能反应，芳胺不反应；三、不能进行烯醇化的羰基化合物最常见的就是甲醛；四、当胺是伯胺时，开始生成的β-胺基羰基化合物会进一步反应生成N,N-二烷基衍生物，仲胺则不会过烷基化；五、反应溶剂通常为质子溶剂，如乙醇，甲醇，水或乙酸，这些溶剂可以确保较高浓度的亲电亚胺离子的浓度；六、不对称的酮通常会生成区域异构的Mannich碱，但是更多取代的α-位的胺烷基化产物为主要产物；七、Mannich碱是非常有用的有机合成中间体，可以β-消除得到α,β-羰基化合物（Michael加成受体），可以和有机锂或格氏试剂反应得到β-胺基醇，利用亲核试剂取代二烷基胺基团得到羰基化合物。

反应机理

胺先和醛反应生成亚胺盐，当R=Me时，得到的+Me2N=CH2 盐也被称为 Eschenmoser盐。然后亚胺亚对烯醇化的羰基化合物进行亲电加成，得到产物。

反应也可以在碱性条件下进行。

反应实例

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【J. Org. Chem. 2000, 65, 2642-2645】

【J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336–9337】

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【Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4365–4368】

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【J. Org. Chem. 2013, 78, 35–41】

【Synlett 2018, 29, 1921–1925】

【Tetrahedron, 2019, 75, 1697-1705】

Carl U. F. Mannich (1877-1947) 生于德国弗罗茨瓦夫，1903年在巴塞尔大学获得Ph.D. 学位后，在哥廷根，法兰克福和柏林任教。合成了很多可以作为局部麻醉剂的对胺基苯甲酸酯类化合物。

相关文献

1. Mannich, C.; Krösche, W. Arch. Pharm. 1912, 250, 647–667.

2. List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336–9337.

3. Schlienger, N.; Bryce, M. R.; Hansen, T. K. Tetrahedron 2000, 56, 10023–10030.

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13. Liu, X.-K.; Ye, J.-L.; Ruan, Y.-P.; Li, Y.-X.; Huang, P.-Q. J. Org. Chem. 2013, 78, 35–41.

参考资料

一、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Mannich reaction，page 274-275.

二、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Mannich reaction，page 374-375.

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