除了奥希替尼，还有哪些三代靶向药？
先前我们报道过国内上市的3种三代EGFR-TKI疗效和不良反应，而在全球范围内仍有多种三代EGFR-TKI在进行研发，最近在JTO杂志发表的一项综述中，Drs. Nagasaka 、Viola W.Zhu以及肺腾助手合作伙伴 Sai-Hong Ignatius Ou就目前在研的多种三代EGFR-TKI的关键临床数据进行了详细的综述。
从左至右分别为：Sai-Hong Ignatius Ou、Viola W.Zhu及Drs. Nagasaka 。
图一 进行研发的三代EGFR-TKI时间线，绿色为获批上市药物，包括奥希替尼（全球）、阿美替尼（Almonertinib，中国）、Lazertinib（韩国）、伏美替尼（旧称Alfutinib，中国）
积极临床研发的三代EGFR-TKI
目前正在积极进行临床研发的三代EGFR-TKI包括阿美替尼、Lazertinib、伏美替尼、Rezivertinib（上海倍尔达）、ASK 120067（北京奥赛康）、艾维替尼（Abivertinib杭州艾森医药）。这些积极研发的三代EGFR-TKI都是在奥希替尼骨架基础上进行结构修饰而获得的药物，如果把药物比喻成钥匙，那这些TKI与奥希替尼的钥匙齿部分，即与锁头结合（靶点）的部分基本是一样的，差异在钥匙的其他部分，这些部分的差异可能导致药物代谢，中枢神经系统渗透性方面存在差异。
图二 积极临床研发的几种三代EGFR-TKI的结构与奥希替尼结构的比较
从现有I/II期临床数据看，这些积极研发的三代EGFR-TKI治疗T790M阳性患者的疗效总体与奥希替尼差异不大，客观缓解率60%左右，中位无进展生存期10个月左右。
颅内转移是EGFR阳性非小细胞肺癌治疗中常见的棘手情况。在奥希替尼II期(AURA extension and AURA2)试验中，奥希替尼颅内客观缓解率 (IC-ORR)为54% (27 / 50;95%CI:39 - 68)。根据Flura研究，对于具有可测量中枢神经系统病变的患者，使用奥希替尼的IC-ORR为91%，使用第一代EGFR-TKIs的IC-ORR为68% (OR¼4.6;95% CI: 0.9-34.9, p = 0.066)。使用奥希替尼治疗CNS病变患者的CNS 中位无进展生存期（mPFS）为未达到(95% CI: 16.5-NR)，使用第一代EGFR TKIs治疗的CNS mPFS为13.9个月(95% CI: 8.3-NR)(风险比[HR]¼0.48,95% CI: 0.26-0.86, p¼0.014)。
相比之下，从阿美替尼“Apollo”的II期试验来看，独立评审委员会（IRC）评估的IC-ORR为60.9% (14 / 23;在23例可测量的中枢神经系统转移患者中)，CNS mPFS为10.8个月(95% CI: 5.5-12.6)。
在接受推荐剂量(每日240 mg)Lazertinib治疗的24例患者中，IRC评估的IC-ORR为71.4% (5/7;95% CI: 38-100)， mPFS为16.4个月(95% CI: 5.4-16.4)76,77。
伏美替尼的II期临床试验(ALSC003)数据截止于2019年11月，IRC报告IC-ORR为65.5%(19 / 29)。86例中枢神经系统可测量或不可测量转移患者的CNS mPFS为11.0个月(95% CI: 8.3-NR)。
Rezivertinib（BPI 7711）的早期数据截止于2019年7月，IRC评估的每日180mg剂量的IC-ORR为32%(25例中的8例)，有几例部分缓解尚未确认。
鉴于与EGFR蛋白共价结合的相似模式，预计C797S将是目前所有正在开发的第三代EGFR-TKIs的主要耐药机制之一。事实上，C797S已经被证明是对阿美替尼， Lazertinib，和艾维替尼的耐药性机制。
图三 奥希替尼（粉色）与多种积极研发的三代EGFR-TKI治疗T790M阳性的客观缓解率和中位无进展生存期
不再研发的三代EGFR-TKI
Rociletinib(CO-1686) ：在FDA进行NDA数据审查时发现存在以下问题：临床疗效低于奥希替尼，初始剂量缺乏清楚界定（500，626，700 BID），3级以上高血糖症（其代谢产物抑制了IGF-1R）发生率34%，QT间期延长发生率11%，FDA推迟了其加速审评的申请，并要求在完成二线随机对照临床研究tiger-3之后重新进行申请。该实验药物最终终止了，包括一线随机对照等在内的一系列临床开发。
Olmutinnib（HM61713/BI1482694）：2016年5月13日在韩国获批用于EGFR-T790M阳性的非小细胞肺癌，其获批依据是一项I/II期的临床研究。同年9月韩国食品药品监管机构发布了一项安全性报告通报了2例中毒性表皮坏死松解/Stevens-Johnson综合征，其中1例是致命的，另1例是非致命的。同日其二期临床研究被暂停。2018年4月13日韩美宣布终止这一药物的临床开发。
Naquotinib(ASP8273)：安斯泰来并没有遵循Fast track indication 开发路径选择二线治疗单臂研究进行临床注册，而是直接在2016年2月开展了一项在一线非小细胞肺癌中对比该实验药物与一代 EGFR-TKI吉非替尼或厄罗替尼的III期头对头临床研究(SOLAR, NCT02588261)。2017年5月，由于没有通过安全性和有效性的独立评审分析，SOLAR 以及实验药物的全部临床开发随即终止。对比一代参照药物，该实验药物在研究中出现了超过20.4%的三级以上低钠血症以及更高频率的三级以上腹泻。
处于研发早期阶段的三代EGFR-TKI
Olafertinib（CK-101 / RK518）：为苏州润新生物开发，临床前数据如下：抗EGFR L858R / T790M GI 50（5 nM；NCI-H1975），抗EGFR del19（10 nM，HCC827）和抗野生型EGFR（689 nM，A431）。I期临床试验于2016年9月开始（NCT02926768）。II期临床研究推荐剂量似乎是每天两次，每次400 mg，首次数据披露时有19例患者在纳入了剂量扩展组。在未接受过治疗的EGFR 阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为75％（6/8）。
克耐替尼（Keynatinib） ：为江苏迈度开发，I期临床试验（CTR20180977）已完成应计，并且确定II期临床研究推荐剂量为每天两次，每次20 mg。2020年5月注册了一项2a期临床试验，旨在研究克耐替尼在中枢神经系统转移患者中的临床活性，目标是在中国的四个临床地点招募10至30名患者（CTR20200640）。
我们需要更多的三代EGFR-TKI吗？
目前奥希替尼主导了全球EGFR突变非小细胞肺癌的治疗，虽然许多由大型跨国制药企业主导的第三代EGFR-TKIs的开发已经终止，但在东亚的中国、韩国依然有多家制药企业投入开发，竞争非常激烈，我们需要这么多第三代EGFR-TKI吗？答案是需要，奥希替尼在费用、不良反应以及疗效方面依然是不是完美，仍有新药的需求空间。
降低费用，靶向治疗日益增长的“经济毒性financial toxicity”引发了人们对只有一种有效治疗药物时价格垄断的担忧。这在亚洲尤为重要，因为亚洲有40%到50%的肺腺癌存在EGFR突变，发病率从新加坡的40%到越南的64%不等。 事实上，来自美国、加拿大、中国、西班牙、荷兰、巴西和新加坡的研究都表明，以目前的价格，奥希替尼作为EGFR阳性 非小细胞肺癌的一线治疗并不符合最佳的成本获益比。然而，而用在序贯治疗时，是具有成本效益的。因此，开发另一种同样有效的第三代EGFR-TKI对患者应该是有益的。EQRx 公司（一家专门开发销售低价同质药物的美国公司）通过获得阿美替尼 （浙江豪森）在中国以外的商业权利以期用相对现有奥希替尼更低廉的价格来解决三代EGFR-TKI一线治疗的“经济毒性”。
改进毒性谱，目前学术界一致认为，与第一代或第二代EGFR-TKIs相比，奥希替尼的耐受性要好得多。与奥希替尼结构相似的几种药物(伏美替尼、Rezivertinib)有骨髓抑制不良反应，主要是白细胞减少和中性粒细胞减少，这与奥希替尼类似。然而，阿美替尼具有独特的CPK（肌酸磷酸激酶）升高不良反应，而不是骨髓抑制。Lazertinib有常见的与EGFR野生型抑制相关的不良反应(皮疹、瘙痒)。低钠血症是奥希替尼已知的不良反应，从说明书来看，所有级别的低钠血症发生率为26%，3级的低钠血症发生率为1.1%。在SOLAR试验中，Naquotinib一种在结构上与奥希替尼不同的EGFR抑制剂，其3级低钠血症的发生率明显更高。目前临床开发的第三代EGFR -TKIs中没有一个报道过频繁的低钠血症；因此，结构相似并不意味着副作用相似。
疗效改进，奥希替尼的疗效不足包括对EGFR L858R的疗效相对较差(FLAURA研究中EGFR L858R亚组没有OS显著差异)，对共突变如TP53疗效较差，此外奥希替尼耐药依然是个难题。目前在研的三代EGFR-TKI治疗L858R以及共突变方面能否超越奥希替尼仍缺乏数据，而克服C797S则需四代TKI。
目前在研的三代EGFR-TKIs在适应症上与奥希替尼亦步亦趋，除一线治疗适应症外，奥希替尼新近获批的辅助治疗适应症也有涉及：阿美替尼正在开展EGFR突变患者的辅助治疗的临床研究(clinicaltrials.gov: NCT04687241)，刚获批用于EGFR T790m突变非小细胞肺癌的伏美替尼也宣布开展同类研究。总之有更多三代EGFR-TKIs有助于患者有更多个体化，更廉价的药物选择。