奥希替尼作为经典的第三代EGFR-TKI，解决了一代、二代EGFR-TKI耐药，是针对T790M继发突变首个有效的上市药物；在初治的EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中，打造了单药史上最长的PFS。但是目前奥希替尼耐药后的用药问题，成为了EGFR突变患者的“老大难”。而近期正在召开的2020ESMO为我们提供了两大新的治疗方案，有效率可观！
Amivantamab（JNJ-6372）联合Lazertinib，治疗奥希替尼耐药患者有效率36%！
Amivantamab（JNJ-6372）是杨森制药与丹麦Genmab公司合作研发的的靶向EGFR和cMet的人源化双特异性抗体。2020年3月被美国FDA授予突破性药物资格，用于治疗含铂化疗后疾病进展的EGFR 20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，而该药用于治疗C797S突变或MET扩增的奥希替尼耐药患者的临床实验也在进行，并已经有了初步的数据公布。Lazertinib是杨森公司与韩国柳韩洋行（Yuhan）公司共同开发的治疗NSCLC的创新药物。它是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以用于治疗携带EGFR基因突变的NSCLC患者。在去年ASCO会议上发表的1/2期临床试验结果表明，lazertinib能够在已经对EGFR-TKI产生抗性的NSCLC患者中达到61%的客观缓解率（ORR），同时在携带脑转移瘤的患者中达到55%的颅内ORR。两药的联合形成了同时抑制MET、EGFR蛋白和EGFR=TKI三靶的效应，封锁了EGFR通路活化中涉及的多个通道。此次ESMO大会上报道了针对该药的CHRYSALIS研究（NCT02609776）,研究为Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 19Del或L858R突变的NSCLC患者的I期临床试验。分为梯度剂量组和剂量扩增组。在剂量摸索的第一阶段，纳入26例患者，最终确定了240mg Lazertinib联合1050mg Amivantamab（小于80kg）或1400mg Amivantamab（大于80kg）的剂量为最佳用药剂量。成为后续扩增组入组患者的使用剂量。进入扩增组后，继续纳入了两类患者：①EGFR初治患者；②奥希替尼耐药患者。所有患者接受两药治疗。此次结果汇报显示：①在20例初治患者中，JNJ6372+Lazertinib的有效率可以达到100%！中位随访时间和持续治疗时间为7个月，中位无进展生存期仍未成熟。②在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%，中位随访时间4个月，中位无进展生存期未成熟。在达到疾病缓解的16例患者中，有14例患者仍在临床治疗中。常见的不良反应为皮疹、输液反应、甲沟炎、低蛋白血症、口腔炎、腹泻、便秘、头昏眼花和乏力等等。其中三级及以上不良反应的比例仅为11%，研究过程中有6%的患者因不良反应永久停药。不良反应中发生率最高的为皮疹，中位发生时间为16天，中位持续时间为29天，有1例患者因此永久停药。目前，JNJ6372在国内正在开展临床研究，具有EGFR突变、20ins、奥希替尼耐药的患者均可扫码入群报名参加。HER3靶向药U3-1402治疗奥希替尼耐药，有效率25%通过基因检测等研究我们可以发现，57%-67%的EGFR突变患者中都会发现不同水平的HER3表达，这也是患者会对奥希替尼耐药的原因之一。U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物。在2019年ASCO大会上初次报道浏览其治疗奥希替尼耐药的I期数据，显示100%减瘤性。而今年的ESMO会议上，再次报道了U3-1402的I期研究结果。研究共纳入了56例患者，51例 （90%）接受过铂类治疗。EGFR TKI治疗中位线数为2（1-4）；49例（86％）患者接受过奥西替尼治疗。接受U3-1402治疗后，56例患者，1例CR,13例PR,25例SD，ORR为25%，DCR为70%，8例（14%）患者疗效不确定，成熟的ORR会更高。因此U3-1402也被认为是未来处理EGFR耐药的新型药物。
国产双口服方案：吉非替尼联合阿帕替尼，降低29%进展风险！TP53 EXON8突变的患者获益明显！
除了上述两种可行方案外，此次在EGFR联合方案上，也更新了两个EGFR-TKI+抗血管药物的临床研究方案。获得了不错的临床疗效。1.ACTIVE研究：吉非替尼联合阿帕替尼一线治疗EGFR突变患者，有效率
ESMO大会上还报道了吉非替尼联合阿帕替尼治疗EGFR患者的疗效，研究纳入了313例患者，分别采用阿帕替尼（500mg QD）联合吉非替尼（250mg QD）和化疗联合吉非替尼（250mg QD）进行治疗。并按照患者有无TP53的突变进行了亚组的分析。研究共纳入313例患者，其中联合治疗组为157例，EGFR靶向单药组为156例。在中位随访15.8个月的时间后，联合治疗组和单药治疗的PFS分别为13.7个月和10.2个月(HR = 0.71, 95% CI 0.54-0.95; P= 0.0189)，进展风险下降29%！两组的ORR分别为77.1%和73.7%，联合组具有更强的缩瘤能力，两组患者肿瘤缩小≥30%的比例分别是89.2%：79.5%，两组肿瘤缩小≥50%的比例分别是64.3%：52.6%。更深的减瘤程度，也最终助益了疗效持续时间的延长和PFS的延长。两组的疗效持续时间DOR分别为12.9%：9.3%。亚组分析显示，EGR 19del亚型的患者相比L858R突变的患者，具有更好的疗效，两组的HR分别为0.67和0.72。从基因层面上，具有TP53突变的患者，PFS获益更加显著，其中，具有TP53第8号外显子突变的患者，从双靶向治疗中获益明显 (HR = 0.24, 0.06-0.91)，两组3-4级不良反应除了高血压和蛋白尿在联合治疗组发生率更高外(46.5%; 17.8%)，其他不良反应发生率相似。未出现非预期的不良反应。而从耐药机制上，T790M突变在两组的发生概率一致，抗血管的加入并未影响耐药原因的偏倚，患者仍然可以使用奥希替尼三代药物的治疗。当然关键还是期待OS结果的出炉，ACTIVE研究为国内EGFR突变患者提供了一个国产双靶口服用药方案，可以为患者带来更长的无进展生存时间！
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