【连载】嬗变2018：RET靶向治疗(1)
最近因为8月份假期，另外加上作死，有几个专题开了一半写不下去了，无法保证让自己和大家满意的质量，假期结束会加紧完成之前落下的功课。
接下来几天是以 Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes.Nat Rev Clin Oncol. 2018 Mar;15(3):151-167 为蓝本而来的，在原文的基础上加了一些改动。
前言
治疗特定基因驱动的肿瘤时针对信号传导中关键的节点或者通路，疗效和受益比传统化疗更明显，比如使用ABL1受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗BCR-ABL1基因融合的慢性粒细胞淋巴瘤、使用EGFR、ALK或ROS1 TKIs治疗EGFR基因突变、ALK或ROS1基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)、以及使用BRAF、MEK抑制剂治疗BRAF V600E的黑色素瘤。
RET也是一类受体酪氨酸激酶，发现了有30年以上，后来发现RET基因重排和突变驱动了肿瘤形成。临床上研究了具有抗RET活性多靶点的激酶抑制剂，如卡博替尼、凡德替尼、乐伐替尼等等，确认了这些药物在RET重排的肺癌和RET突变的甲状腺癌患者体内的应答。不过和针对其他驱动基因（EGFR或BRAF V600E突变，ALK或ROS1重排）的靶向治疗相比，靶向RET治疗的响应率还是不高（modest）。临床上一些针对RET的靶向治疗受益较低，主要是相关分子的药代动力学不理想和潜在抑制其他激酶的活性（如VEGFR-2等）。
随着评估体细胞或生殖细胞中RET基因改变对癌症影响的研究越来越多，也在一定程度上带动了新的临床策略，比如联合治疗提升原先单个多靶点TKI的有效性，随后是去年开始陆续有特异性的RET抑制剂的早期临床结果令人振奋。
图 RET靶向治疗的发展历程
正文
1 RET的信号通路和激活
RET蛋白是一个受体酪氨酸激酶RTK，同时也是一个跨膜的糖蛋白，由位于10号染色体上的原癌基因RET（REarranged during Transfection）表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都是属于GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的GFLs-GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC等等。
图 RET介导的信号传导
RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是RET突变直接或间接的激活了RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。更重要的是，激活RET的重排或突变和一些治疗靶点的癌基因有共同的特征：1）多个RET融合蛋白或突变蛋白都能在体外和体内不依赖配体去激活下游信号通路，也可以致癌性转化成纤维细胞和甲状腺细胞在内的原代细胞；2）癌细胞株中，重排和突变可以促进细胞增殖和存活；3）这些特性在老鼠模型中得到确认，尤其是肺癌和甲状腺癌。
除了上述两项外，RET介导的癌症发生机制可能还包括：
1）在基因水平没有改变的情况下，RET表达的提升可能和癌细胞的生长，目前认为RET基因是雌激素受体(ER)信号通路的直接转录靶点。也有研究发现，ER可能介导了RET蛋白的激活，比如甲状腺髓样癌(PTC)家族患者中，ESR基因失活(表达ER的β亚基，抑制RET活化)上调了RET的表达。另外在ER阳性且对激素治疗耐药的乳腺癌模型中发现，耐药的细胞株中抑制RET后再次对激素治疗复敏有效，为治疗提供了新的思路；
2）RET对肿瘤细胞株中的MHC I(MHC class I)的表达有很强的负调控，可能抑制RET会上调抗肿瘤的免疫应答。