妊娠特有肝病诊治进展

南通大学附属南通第三医院 朱琳，秦刚

妊娠期肝脏存在正常的生理变化。尽管如此，仍有3%孕妇在妊娠期出现肝功能异常。妊娠特有肝病是妊娠期肝功能异常的主要原因，约0%～25%孕妇在妊娠期死于妊娠特有性肝病。提高对妊娠特有性肝病的认知度和诊治水平尤为重要。本文回顾了近几年有关妊娠特有肝病的研究文献，总结了部分妊娠特有肝病的诊断和治疗进展，供临床医师参考。本文讨论的妊娠特有肝病包括妊娠剧吐、妊娠期肝内胆汁淤积症、溶血-肝酶升高-血小板减少（HELLP）综合征和妊娠期急性脂肪肝。

一、妊娠剧吐

妊娠剧吐指妊娠早期孕妇出现严重的持续性恶心呕吐，引起脱水、酮症、酸中毒、营养不良，需要住院治疗，发病率为0.3%～3.0%^{[1, 2]}。妊娠剧吐好发于孕9周以前，典型表现为孕6周左右出现恶心呕吐，导致脱水、酮尿症、体质量减轻、电解质紊乱、代谢性碱中毒和红细胞增多。50%妊娠剧吐患者存在肝功能异常，主要表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，黄疸少见^{[1, 2]}。妊娠专用恶心呕吐量化表（PUQE）包括24 h内恶心持续时间、呕吐发作次数、干呕发作次数，常用来评估妊娠剧吐的严重程度。妊娠剧吐水平预测（HELP）评分表在PUQE的基础上增加了体质量减轻和饮食能力等问题，可以更准确地评估妊娠剧吐的严重程度^[3]。酮体是脂肪代谢的中间产物，酮尿症常作为妊娠剧吐患者饥饿状态的指标。在国内外指南中，尿酮检查还作为妊娠剧吐的辅助诊断、静脉输液、入院和出院依据^{[1, 4]}。关于妊娠剧吐生物标志物的荟萃分析研究发现酮尿症与妊娠剧吐的存在和其严重程度无相关性，不推荐依据酮尿诊断妊娠剧吐^[5]。2018年美国妇产科协会（ACOG）指南不再将酮尿症作为诊断妊娠剧吐和评估严重程度的依据^[2]。GDF15和IGFBP7基因与胎盘、进食行为及恶病质有关。GDF15受体-GFRAL还被发现定位于脑干调控进食行为和恶心呕吐。近年来，这两个基因被认为可能参与妊娠剧吐的发病过程^{[6, 7]}。一项小型研究发现孕12周时与妊娠呕吐患者相比，妊娠剧吐患者血清GDF15（15.8 ng/ml对10.45 ng/ml，P<0.001）和IGFBP7（71.08 ng/ml 对44.05 ng/ml，P=0.002）蛋白水平显著升高^[8]。这两种蛋白可能对妊娠剧吐具有潜在的诊断价值，但仍需进一步研究确定其临床应用的实用性。

非药物治疗包括改变生活方式和饮食习惯、生姜、穴位刺激和心理疏导^{[1, 2]}。维生素B6或维生素B6联合多西拉敏是一线止吐药物，甲氧氯普胺、氯丙嗪、昂丹司琼也可用于妊娠剧吐患者的止吐治疗。糖皮质激素可用于重症或难治性病例，但应避免孕早期使用^{[1, 2]}。药物治疗无效时可考虑肠内或肠外营养^[2]。

二、妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症以皮肤瘙痒伴肝内胆汁淤积为特征，发病率为0.1%～2.0%^[9]。妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断依据为，妊娠中晚期出现的以皮肤瘙痒为主伴有肝酶轻中度升高和/或胆汁酸、胆红素水平升高，并排除引起皮肤瘙痒和肝功能异常的其他原因，如妊娠特异性皮炎、尿毒症、病毒性肝炎、急性脂肪肝等，且在产后迅速恢复正常^[9]。血清总胆汁酸（TBA）是诊断妊娠期肝内胆汁淤积症最敏感和最特异性的指标，临床上还依据TBA水平分为轻度妊娠期肝内胆汁淤积症（TBA＜40μmol/L，临床上仅表现为瘙痒）和重度妊娠期肝内胆汁淤积症（TBA≥40μmol/L，瘙痒严重或伴有其他情况）^[9]。近期一项Cochrane系统回顾评估TBA诊断妊娠期肝内胆汁淤积症的准确性，经调整后结果显示TBA对妊娠期肝内胆汁淤积症诊断的敏感性和特异性分别为49%～65%和53%～99%，一直以来TBA对妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断价值可能被高估^[10]。临床上，部分妊娠期肝内胆汁淤积症患者TBA水平维持在正常范围内，给妊娠期肝内胆汁淤积症的临床诊断和分级增加了难度，临床上仍然期待更灵敏和更特异的指标。近期有研究发现妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇与正常孕妇相比，血浆微小RNA（miRNA）的表达存在差异，联合miR-151-3p、miR-671-3p、miR-369-5p和miR-300对妊娠期肝内胆汁淤积症诊断的准确性和特异性分别为82.9%和87.0% ^[11]。血清/血浆miRNA标志物组合已用于临床上妊娠期肝内胆汁淤积症的筛查和诊断。此外，尿液miRNAs在妊娠期肝内胆汁淤积症与健康孕妇之间也存在差异，联合miR-29a、miR530-3p和miR-21对妊娠期肝内胆汁淤积症诊断的曲线下面积（AUC）为0.9637，表明联合这三种miRNAs可辅助诊断妊娠期肝内胆汁淤积症^[12]。尿液miRNA检测诊断妊娠期肝内胆汁淤积症具有可行性，而且作为非侵入性检查手段具有良好的临床前景。研究发现妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平较正常孕妇显著升高，重度妊娠期肝内胆汁淤积症患者这两种蛋白酶水平也显著高于轻度患者（P<0.05），而且这两种蛋白酶水平升高还与肝功能之间呈显著的正相关，研究认为MMP-2 和MMP-9是妊娠期肝内胆汁淤积症 确诊和分级的潜在标志物^[13]。

熊去氧胆酸（UDCA）是治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的一线用药，但缺乏证据支持其有效^[9]。近期一项大型多中心安慰剂对照试验结果显示UDCA治疗妊娠期肝内胆汁淤积症并未改善孕产妇的围产期结局，对UDCA在妊娠期肝内胆汁淤积症患者中的常规使用提出了质疑^[14]。另一公认药物为S-腺苷蛋氨酸（SMAe），而糖皮质激素的疗效不确切，不作为妊娠期肝内胆汁淤积症治疗的常规用药^[9]。对于重度妊娠期肝内胆汁淤积症且对药物治疗无效或药物治疗禁忌的患者可考虑血浆置换。妊娠期肝内胆汁淤积症会出现不可预测的胎死宫内，最佳分娩时机需平衡死产和早产的风险。一项荟萃分析结果显示，单胎妊娠的妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇TBA<100μmol/ L时，死产的发病率与一般孕妇无显著性差异。当TBA≥100μmol/ L时，死产的发病率为3.44%[95%置信区间（CI）：2.05～5.37]，显著高于一般人群^[15]。此外，近期我们的一项研究提示TBA水平失调还会增加早产的发生风险^[16]。因此，每周检测TBA水平有利于指导临床医生选择最佳的分娩时间。此外，有数据显示孕36周可能是妊娠期肝内胆汁淤积症患者的最佳分娩时机，但目前尚无评估择期早期分娩必要性的随机试验，因此最佳分娩时间仍无定论^[17]。

三、溶血-肝酶升高-血小板减少(HELLP)综合征

HELLP综合征是以溶血性贫血、肝酶升高、血小板降低为特征一种妊娠期高血压疾病，发病率为0.1%～0.8%。HELLP综合征是子痫前期的严重并发症，但仍有20%HELLP 综合征不存在高血压或蛋白尿，由此可以看出HELLP 综合征作为一种独立疾病的重要性^[19]。

HELLP综合征缺乏特异性临床表现，临床诊断主要依靠实验室检查，常用诊断标准包括Tennessee标准和Mississippi标准。Tennessee标准包括，外周血涂片见变形红细胞、门冬氨酸氨基转移酶（AST）≥70 U/L和乳酸脱氢酶（LDH）≥600 U/L、血小板计数（platelet, PLT）≤100×10⁹/L，符合上述3 项为完全性HELLP综合征；符合1～2项为部分性。Mississippi标准根据PLT分为3 型，Ⅰ型：<50×10⁹/L；Ⅱ型：>50×10⁹/L且≤100×10⁹/L；Ⅲ型：>100×10⁹/L且≤150×10⁹/L。HELLP综合征需要与妊娠急性脂肪肝、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮，严重的脓毒症和抗磷脂综合症等疾病相鉴别^[19]。目前，上述两种诊断标准存在争议，临床上仍缺乏标准化诊断标准和预测方法。近期有研究评估HELLP综合征的独立预测因子，结果显示AST/PLT比值（APRI）预测HELLP综合征的敏感性和特异性分别为82.6%和87.6%，而单独AST预测HELLP综合征的敏感性和特异性分别为71.2%和91.2%。研究认为APRI比单独AST更有力地预测HELLP综合征，但仍需要多中心大样本的研究进一步验证^[25]。在早发型HELLP综合征中发现系统性半乳糖凝集素-1 (gal-1)水平升高且与sFlt1 / PLGF比值呈正相关，认为结合gal-1测量值可能更有效地预测HELLP 综合征的发展^[26]。此外，研究发现血管生成标志物和循环无细胞DNA（cfDNA）水平在HELLP 综合征中显著升高，对母儿不良结局具有潜在的预测价值，对HELLP 综合征患者预后判断也具有一定帮助^[27]。

终止妊娠是HELLP综合征唯一有效的治疗方法。妊娠超过34周或胎肺已成熟、胎儿窘迫、先兆肝破裂和病情恶化者，建议立即终止妊娠。对不足34周者，在治疗方面尚未达成共识，有研究建议在确诊后48 h内立即终止妊娠，也有研究认为病情稳定者可适当期待治疗。为积极干预并不适合所有的HELLP综合征患者，需要进一步研究识别特定的预后因素将HELLP综合征更好地分层，从而实现个性化管理。近期一项Cochrane研究发现糖皮质激素并不能降低孕产妇HELLP的发病率和病死率，尽快终止妊娠才是最有效的方法^[28]。HELLP综合征产后48小时内仍有病情恶化的风险，必要时行血浆置换可有效降低孕产妇病死率。

四、妊娠期急性脂肪肝

妊娠急性脂肪肝是一种罕见的线粒体肝病，发病率为0.01%，以继发于肝脏脂肪浸润的急性肝衰竭为特征，导致凝血障碍，电解质紊乱和多器官系统功能障碍。妊娠急性脂肪肝临床表现缺乏特异性，需要与胃肠炎、严重病毒性肝炎、妊娠期肝内胆汁淤积症、子痫前期、HELLP综合征等疾病相鉴别。Swansea标准是妊娠急性脂肪肝常用的诊断标准，包括，恶心、呕吐、腹痛、多饮/多尿、腹腔积液、肝性脑病、血液总胆红素升高（>14 μmol/L或>0.8 mg/dL）、尿酸升高（>340 μmol/L或>950 mg/dL）、低血糖（<4 mmol/L或< 72 mg/dL）、血氨水平升高> 42 IU/L、白细胞增多（> 11×10⁹ / L）、转氨酶升高（AST或ALT> 42 IU/L）、肾功能损伤（肌酐>150μmol/L或>1.7 mg/dL）、凝血功能障碍[凝血酶原时间（PT）>14 s或活化部分凝血酶原时间（APTT）> 34 s]、病理学检查发现小泡性脂肪变性。无其他病因学的前提下，满足6个或以上症状即可诊断为妊娠急性脂肪肝。Swansea标准对妊娠急性脂肪肝诊断的敏感性和特异性分别为100%和57%，阳性预测值和阴性预测值分别为85%和100%^[29]。但Swansea标准中部分条件只有在疾病进展时才能满足，限制了其早期诊断价值。此外，Swansea标准尚待进一步完善，有些专家认为达到妊娠急性脂肪肝诊断应满足9条而非6条标准。抗凝血酶（AT）活性降低常在妊娠相关肝功能障碍临床症状出现之前发生，与AT活性≥66%的孕妇相比，AT活性为60%～65%孕妇出现肝功能障碍的RR为28.6（95%CI：1.64～500），而<60%的孕妇的RR为52.4（95%CI：3.17～865），监测AT活性可能有助于妊娠急性脂肪肝的早期诊断^[30]。

终止妊娠是妊娠急性脂肪肝治疗的关键，目前分娩方式尚未达成共识，除短时间内能自然分娩外, 应以剖宫产为宜。一般倾向于选择全身麻醉。对妊娠急性脂肪肝妇女和其子女均应进行长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺陷的分子学检测和纵向监测。

全文参考:朱琳,秦刚.妊娠特有肝病诊治进展.实用肝脏病杂志,2021;24(3):449-452.