先天免疫是宿主抵抗微生物感染的第一道重要防线。在这一防线中，宿主细胞利用不同类型的模式识别受体（PRR）识别病毒RNA和DNA，随后通过一系列的分子反应激活I型干扰素（IFN）及炎性细胞因子，以对抗病毒感染并协调适应性免疫。这种抗病毒先天免疫如何受到宿主代谢状态的影响是一个有待研究的有趣问题。近来越来越多的证据表明，胆固醇和葡萄糖代谢与先天免疫激活具有相关性，或可调控病毒免疫。例如，在病毒感染期间，胆固醇合成被抑制，进而通过STING-TBK1-IRF3信号通路促进I型IFN介导的抗病毒活性。此外，丝氨酸相关的单碳代谢促进核苷酸合成，进而促进癌症和T细胞增殖。那么具体来讲，究竟是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)介导的丝氨酸合成途径(SSP)，还是外源性丝氨酸参与抗病毒先天免疫呢？2021年4月1日，《细胞-代谢》杂志在线发表了天津医科大学余秋景团队和王霆团队合作的名为“Serine metabolism antagonizes antiviral innate immunity by preventing ATP6V0d2-mediated YAP lysosomal degradation”的研究。该研究表明，丝氨酸代谢可以抑制ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解，从而调节抗病毒先天免疫。DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.006研究人员使用RNA病毒仙台病毒(SeV)或DNA病毒单纯疱疹病毒(VSV)感染野生型及PHGDH条件性敲除小鼠，取其腹腔巨噬细胞(PMs)进行qPCR及WB分析。结果显示，在PHGDH缺失的PMs中，I型IFN水平更高，且TBK1和IRF3的磷酸化水平更高。在HEI293T细胞中进行的实验验证了这一结果。同时，动物体内实验表明，喂食无丝氨酸饮食的小鼠相较于高丝氨酸饮食小鼠感染病毒后，血清丝氨酸浓度显著降低、IFNB1表达显著提高、肝脏VSV拷贝数减少、肺损伤减轻且存活时间更长。因此作者认为，PHGDH通过抑制TBK1-IRF3轴负调控IFNB信号通路。相应地，抑制丝氨酸代谢可以保护小鼠免受病毒感染。PHGDH通过抑制TBK1-IRF3轴负调控IFN-β信号通路那么，丝氨酸代谢的哪些产物参与病毒先天免疫的抑制作用呢？有研究指出，在丝氨酸缺失的培养基中添加s -腺苷蛋氨酸(SAM)和谷胱甘肽(GSH)可增强LPS处理的巨噬细胞中IL-1b的产生。研究人员向病毒感染的丝氨酸缺失HEK293T细胞中添加SAM后发现，IFNB1 mRNA及TBK1-IRF3激活水平显著降低，达到对照组细胞病毒感染后的水平。因此，丝氨酸代谢产物SAM可抑制IFN-β的产生。为了进一步阐明PHGDH抑制抗病毒先天免疫的潜在机制，研究人员使用高通量测序技术(RNA-seq)评估PHGDH缺陷的骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)和RAW264.7巨噬细胞的基因表达。数据分析表明，PHGDH可降低ATP6V0d2的表达。ATP6V0d2是V-ATPase的亚基，参与调节多种生物过程，包括蛋白质降解、促进甲型流感病毒融合及对抗细菌感染等。同时，ATP6V0d2过表达显著增强了HEK293T细胞中IFNB1 mRNA和TBK1、IRF3的磷酸化。也就是说，PHGDH通过下调ATP6V0d2抑制TBK1-IRF3信号通路和IFN-β的产生。PHGDH通过下调ATP6V0d2部分抑制IFN-β的产生有研究表明，YAP在病毒感染时通过IKK-ε介导的磷酸化靶向溶酶体降解，并可抑制TBK1-IRF3激活从而抑制IFN-β介导的抗病毒先天免疫。因此，研究人员评估了ATP6V0d2是否影响YAP的表达。结果表明，ATP6V0d2促进YAP溶酶体降解，减轻YAP介导的TBK1-IRF3轴的阻滞，从而提高IFN-β的产生。ATP6V0d2通过促进YAP溶酶体降解诱导IFN-b的产生综上所述，此研究揭示了之前未知的代谢基因PHGDH和关键免疫代谢产物丝氨酸的病毒免疫调节作用。这些发现表明了PHGDH和丝氨酸在削弱抗病毒先天免疫中的关键功能，也揭示了靶向丝氨酸代谢对抗病毒感染的治疗潜能。参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00113-3
