Circulation：重磅！科学家对心肌梗死后心力衰竭患者进行排序

急性心肌梗死（MI）通常先于心力衰竭（HF）。尽管发现了许多潜在的候选指标，但很少有与心肌梗死后心力衰竭相关的生物标志物在主流临床试验中得到广泛接受。更值得关注的是，近年来预防心梗后心衰的新治疗方法开发有限。在生物标记物和药物发现方面，需要优先考虑心梗后心衰的候选药物。

基于此，来自新加坡国立大学医学院的 RICHARDS Mark 教授带领团队，结合了两个强大的无偏发现工具，基于适体的蛋白质组学和单细胞转录组学，使用来自2个不同急性心肌梗死患者队列的人血浆和4个小鼠和人类心脏单细胞转录组学研究，对83名心肌梗死后心力衰竭患者进行了优先排序。相关研究成果以“Prioritizing Candidates of Post–Myocardial Infarction Heart Failure Using Plasma Proteomics and Single-Cell Transcriptomics”为题，在线发表在《Circulation
》杂志上。

研究人员使用基于适配子的亲和捕获血浆蛋白质组学在新西兰队列（CDCS[冠心病队列研究]）中测量心肌梗死后1个月的1305个血浆蛋白，包括181名心肌梗死后随后因心力衰竭住院的患者，而250名心肌梗死后患者在中位随访4.9年后无事件。结果表明在疾病控制中心队列中，心衰组和对照组的患者在性别和种族方面匹配良好，但在年龄和体重指数方面则不匹配。

加下来，研究人员将血浆蛋白与心肌梗死后4个月测得的左室射血分数相关联，并利用加权基因共表达网络分析鉴定了可能在心肌梗死后心衰中协同调控的蛋白质。新加坡队列研究（通过逆转心脏重塑改善心肌梗死的预后）223例心肌梗死后患者，其中33例因心力衰竭住院（中位随访，2.0年），采用Fisher荟萃分析、基于再抽样的统计检验进一步富集血浆蛋白，以及机器学习。并且对1128种SOMAmer扫描蛋白的差异表达分析发现，在FDR≤5%时，有212种差异表达蛋白与MI HF后事件相关，并发现212个差异表达蛋白中有96个与MI后4个月测得的LVEF相关。

最后研究人员将差异表达蛋白与其差异表达基因交叉引用，这些差异表达基因来自于从小鼠心肌梗死模型分离的非肌细胞心肌细胞的单细胞转录体，以及来自小鼠心衰模型和人类心衰患者的心肌细胞的单细胞和单核转录体。通过无监督的分层聚类显示HF组有3个模块, HF1（153个蛋白质）、HF2（662个蛋白质）和HF3（313个蛋白质），对照组中有2个模块, Ctrl1（824个蛋白质）和Ctrl2（304个蛋白质）;这14种蛋白分别是TFF3、B2M（β2微球蛋白）、CST3（胱抑素C）、EPHA2（Ephrin-A2）、EFNA4（Ephrin-A4）、EFNA5（Ephrin-A5）、TNFRSF1α、TNFRSF1β和RELT（肿瘤坏死因子受体超家族成员1α、1β和19L）、DSC2（桥粒蛋白-2）、IL15RA（白细胞介素-15受体亚单位A）、CD59糖蛋白，胰岛素样结合因子（igf6），Cytoscape13展示了这些蛋白质在HF和对照组中形成的顶部枢纽。

综上所述，心肌梗死后30天获得的血浆大规模蛋白质组学显示212个血浆蛋白与随后的心衰住院相关。在这些候选蛋白中，96个与心肌梗死后4个月测得的LVEF相关。生物信息学富集进一步揭示了在心肌梗死后心力衰竭患者中单个模块的63个高度相关的蛋白质，但在无事件患者中没有。一个独立的心肌梗死后队列血浆蛋白的荟萃分析显示36种蛋白与心肌梗死后心力衰竭相关。小鼠心肌梗死和心衰模型系统或患有扩张型心肌病的人类受试者的无偏单细胞转录组进一步确定了30个候选基因，其中15个候选基因与4个月LVEF相关。在83个优先选择的候选蛋白中，6个最高优先级的蛋白质在患者队列的血浆蛋白质组学分析和单细胞转录组分析中是共同的；2个候选蛋白是MI HF、NT-proBNP和TNNT的成熟生物标记物，而其他4个是新出现的生物标记物，ANGPT2、THBS2、LTBP4，和FSTL3。两个独立的心肌梗死后队列的大规模血浆蛋白质组学，交叉参照小鼠心肌梗死和TAC-HF模型系统的单细胞分辨率无偏转录组，确定了83种蛋白质作为心肌梗死后心力衰竭的潜在生物标志物和药物发现靶点。这些蛋白中有许多是分泌性基质细胞蛋白，突出了心肌梗死后心衰时细胞外基质的突出。

参考文献
1、Chan, Mark Y et al. “Prioritizing Candidates of Post-Myocardial Infarction Heart Failure Using Plasma Proteomics and Single-Cell Transcriptomics.” Circulation vol. 142,15 (2020): 1408-1421. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.045158

2、Dennis, Kathleen E et al. “Augmented cardiac formation of oxidatively-induced carbonylated proteins accompanies the increased functional severity of post-myocardial infarction heart failure in the setting of type 1 diabetes mellitus.” Cardiovascular pathology : the official journal of the Society for Cardiovascular Pathology vol. 22,6 (2013): 473-80. doi:10.1016/j.carpath.2013.03.001