阿帕替尼抗肿瘤作用机制研究进展

来源：肿瘤防治研究杂志,2021年,第48卷第1期

赵灵颖，张文青，李存玺，胡天惠作者单位：361102 厦门，厦门大学医学院抗癌研究中心基金项目：福建省科技厅公益类项目(2018R1036-2)2021,48(01):7-11. DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2021.20.0302作者简介

胡天惠厦门大学医学院教授，博士生导师，教育部新世纪优秀人才，厦门市恶性肿瘤侵袭转移转化医学重点实验室主任，中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤分会副主任委员。长期从事恶性肿瘤侵袭转移机制研究，在机制研究及相关药物研发中勇于创新，注重基础机制探索同时结合创新药物开发的应用及成果转化，研究成果处于国际领先水平。发表SCI论文50余篇，其中关于恶性肿瘤侵袭转移机制的研究发表于Nature Communications, Mol Cancer, Oncogene等知名学术刊物上。药物研发方面，对中药单体黄连素的抗癌作用进行创新机制探索和相关药物改造，成果发表在J Med Chem(2020)和J Am Chem Soc(2020)上。通过对黄连素结构改造获得的优秀衍生物B125于2020年获中国发明专利，目前正在积极进行临床转化。近年来主持包括国家自然科学基金海峡联合重点支持项目等多项国家及省部级科研课题，研究成果曾获2014年度厦门市科技进步二等奖.【摘要】近年来以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)信号通路为靶点的抗血管生成药物，在恶性肿瘤的治疗中得到广泛应用。阿帕替尼是口服小分子抗血管生成药物，可特异性抑制VEGFR的酪氨酸激酶活性，进而抑制肿瘤的血管生成。2018年发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南》把阿帕替尼列为胃癌三线治疗的Ⅰ级推荐。阿帕替尼已被证实在胃癌、肺癌和乳腺癌中是有效和安全的。此外，该药物在治疗其他多种实体肿瘤中显示出巨大的潜力。本文就阿帕替尼的作用机制、临床疗效、相关疗效预测因子以及与其他抗肿瘤药物的联合用药等最新研究进展进行综述。【关键词】阿帕替尼；抗血管生成药物；肿瘤0引言阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，自2014年11月经CFDA批准上市以来，在晚期胃癌的治疗中取得了可喜的成效[1]。近年来，阿帕替尼在其他肿瘤中的临床应用以及相关作用机制也得到了较为广泛的探索。本文对阿帕替尼在不同肿瘤中的作用机制、临床疗效、相关疗效预测因子以及与其他抗肿瘤药物的联合用药效果等最新研究进展作一介绍。1阿帕替尼在不同恶性肿瘤中的作用机制肿瘤的血管生成是恶性肿瘤发生、发展最重要的机制之一，它有助于肿瘤增殖、迁移和转移，为肿瘤细胞提供营养。因此，抗血管生成治疗成为抗肿瘤治疗中的一种重要手段[2-4]。VEGF/VEGFR-2(血管内皮细胞生长因子/血管内皮生长因子受体2)相互作用可促进肿瘤血管生成，其中VEGFR-2不仅在肿瘤血管生成中起着关键作用，还可激活下游信号通路促进肿瘤发生[5-6]，包括p38-MAPK、Raf/MEK/ERK1/2和PI3K-Akt-mTOR通路。阿帕替尼是一种新型小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤血管生成[7-8]。目前阿帕替尼在胃癌中的作用机制已明确，在其他实体肿瘤中的作用机制正在进行深入的研究和探讨。1.1 骨肉瘤Liu等[9]设计了一系列试验来确定阿帕替尼对骨肉瘤的效力，发现阿帕替尼不仅能导致细胞周期停滞，还能促进细胞的凋亡从而抑制骨肉瘤的生长。此外，还证实阿帕替尼可以和STAT-3结合，下调骨肉瘤细胞中STAT-3和BCL-2的表达，从而诱导骨肉瘤细胞的凋亡和自噬。Zheng等[10]研究表明阿帕替尼通过抑制上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)和下调STAT-3来减弱骨肉瘤细胞的侵袭和迁移能力。1.2 恶性黑色素瘤阿帕替尼在恶性黑色素瘤中作用机制的相关研究较少，目前仅有Liu等[11]在恶性黑色素瘤细胞系中研究了阿帕替尼对血管生成拟态(vasculogenic mimicry, VM)形成的影响。其研究表明，阿帕替尼可抑制VEGFR-2的表达，从而下调ERK1/2/PI3K/MMP-2信号级联反应，这可能是阿帕替尼抑制血管生成和VM发展的潜在机制之一，且阿帕替尼对人黑色素瘤MUM-2B细胞的增殖和侵袭具有抑制作用。1.3 结直肠癌Cheng等[12]揭示了阿帕替尼抑制人结直肠癌细胞增殖，并以剂量和时间依赖性方式促进细胞凋亡。此外，细胞可以通过压力应激诱导肌醇酶(inositol-requiring enzyme-1,IRE1)通路激活，从而诱导保护性自噬，抵御阿帕替尼的杀伤作用。阻断保护性自噬可增强阿帕替尼对人结直肠癌细胞系的生长抑制作用。这一发现表明，靶向自噬可以提高阿帕替尼治疗结直肠癌的效果。Zhou等[13]发现在7到10天，阿帕替尼可改善小鼠肿瘤血液灌注，并下调血管正常化窗口期HIF-1α的表达，使肿瘤微血管和微环境正常化。这一发现提供了阿帕替尼使肿瘤血管正常化的直接证据，有助于建立临床联合治疗的时间表。1.4 肝细胞癌Li等[14]研究表明，阿帕替尼显著下调几种酪氨酸激酶受体的磷酸化水平，特别是PDGFR-和IGF-IR，并抑制Akt磷酸化。这表明阿帕替尼可作为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的多靶点受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)抑制剂。Yang等[15]研究发现，阿帕替尼显著抑制VEGF触发VEGFR-2的磷酸化和下游信号分子(如Akt和ERK1/2)的活化，诱导细胞周期停滞在G2/M期，并促进细胞凋亡。这些发现表明，阿帕替尼具有抗HCC作用，可为HCC临床疗法提供帮助。1.5 甲状腺未分化癌Feng等[16]揭示了阿帕替尼通过下调AKT/ mTOR信号通路的p-AKT和p-mTOR诱导人甲状腺未分化癌(anaplastic carcinoma,ATC)细胞的自噬和凋亡。同时阻断自噬可以增强阿帕替尼在ATC细胞系中的抗肿瘤作用。Jin等[17]研究表明，阿帕替尼可抑制肿瘤生长，并且阿帕替尼对Akt/GSK3β/ANG信号通路的抑制，可能在抑制ATC血管生成中起重要作用。这些研究提示，阿帕替尼是治疗ATC的一种潜在治疗方法。1.6 胶质瘤目前关于阿帕替尼在胶质瘤中的具体作用机制研究，仅有Wang等[18]一项研究表明，阿帕替尼可促进p53/EGFR突变型和野生型胶质瘤细胞中的细胞凋亡，从而显著抑制细胞的增殖和集落形成的能力。该研究提示阿帕替尼有助于改善恶性胶质瘤患者的预后。1.7 非霍奇金淋巴瘤基于阿帕替尼在多种实体瘤中表现出良好的抗肿瘤活性[19-21]，Wang等[22]探索了阿帕替尼抗非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)活性的潜在机制。其研究发现阿帕替尼可抑制由VEGFR2介导的Ras通路的活化，从而下调其下游靶标(如survivin、c-Myc、c-Jun)，提示阿帕替尼可能成为治疗NHL的有效药物，但关于阿帕替尼在NHL中具体机制的现有研究成果尚少，还有待进一步探索。2阿帕替尼在实体肿瘤中的临床疗效2.1 肺癌Wu等[23]评估了阿帕替尼作为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者挽救疗法的疗效和安全性。28例患者给予阿帕替尼750 mg/d，结果7例患者PR(部分缓解)，18例SD(疾病稳定)，ORR(客观缓解率)为26%，DCR(疾病控制率)为93%。中位PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)分别为3.0月和7.4月。分析表明，阿帕替尼对晚期NSCLC具有一定的治疗作用。另一项开放标签的单臂Ⅱ期临床试验[24]，评估了阿帕替尼对不适合接受标准二线化疗的晚期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。40例患者，其中接受阿帕替尼二线、三线和四线及以上治疗的患者分别为6例(15.0%)、16例(40.0%)和18例(45.0%)。阿帕替尼的平均剂量为(477.0±85.3) mg/d。38名患者可评估反应。ORR和DCR分别为13.2%和63.2%。中位PFS和OS分别为3.06月和7.69月。结果提示阿帕替尼在晚期非鳞状NSCLC患者中显示出较好的疗效。2.2 肝癌Liu等[25]对32例阿帕替尼治疗的肝癌患者进行了回顾分析。根据患者的年龄、体重、总体状况和耐受性确定阿帕替尼的剂量，将7例分配到250 mg/d组，14例分配到425 mg/d组，11例分配到500 mg/d组。5例PR、14例SD、13例PD(疾病进展)，DCR为60%。其中肝细胞癌的中位PFS和OS分别为5.0和13.0月，肝内胆管癌的中位PFS和OS分别为3.0和5.0月。研究提示，阿帕替尼可有效治疗晚期肝癌。Du等[26]研究阿帕替尼对于晚期肝癌肺转移患者的疗效。61例晚期HCC患者中41例发生了肺转移(13例发生了多器官转移，28例仅发生了肺转移)。阿帕替尼剂量为500 mg/d。61例患者的中位PFS为3.37月，ORR为11.6%；41例接受阿帕替尼的肺转移患者的中位PFS为5月，ORR为22.0%；28例仅发生肺转移的患者的ORR优于20例非肺转移的患者(21.4% vs. 5%, P=0.019)；13例多器官转移患者肺部病变的ORR略高于其他转移性病变(23.1% vs. 0, P=0.096)。分析表明，阿帕替尼对晚期肺转移肝癌显示出较好的治疗效果。2020年ASCO年会公布了一项阿帕替尼二线(和)或以上治疗晚期肝细胞癌(HCC)的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的全国多中心Ⅲ期临床试验[27]。共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗失败或不可耐受的晚期HCC患者，按2:1随机入组阿帕替尼试验组(750 mg/d)和安慰剂对照组。与安慰剂相比，阿帕替尼能够显著延长患者的中位OS(8.7月vs. 6.8月)。阿帕替尼组的中位无进展生存期(PFS)为4.5月，也明显高于对照组的1.9月。同时，阿帕替尼组的ORR达10.7%，显著高于对照组的1.5%。即阿帕替尼治疗不仅具有较高的客观有效率，且获得明显的生存获益。2.3 骨肉瘤Xie等[28]评估了阿帕替尼对化疗后进展期骨肉瘤患者的疗效。37例患者给予750 mg/d或500 mg/d，ORR为43.24%，中位PFS和OS分别为4.50月和9.87月。结果表明，阿帕替尼是治疗晚期骨肉瘤的敏感药物，对化疗失败后患者有较高的疗效。Liu等[29]研究了阿帕替尼在标准方案治疗后进展的转移性骨肉瘤患者中的疗效。这项回顾性研究共纳入105例标准方案治疗后进展的转移性骨肉瘤患者。阿帕替尼剂量为500~750 mg/d。ORR为37.14%，DCR为77.14%，中位PFS和中位OS分别为4.10月和9.00月。分析表明，阿帕替尼治疗标准治疗后进展的转移性骨肉瘤患者有效。2.4 不良反应Ⅱ期和Ⅲ期多项临床研究表明阿帕替尼的不良反应均是可预防、可控制、可耐受的。阿帕替尼常见的3级或4级不良事件有高血压(17.50%~28.0%)、蛋白尿(8.1%~31.0%)和手足皮肤反应(8.1%~30%)。另外还有白细胞减少症、疲劳、贫血和黏膜炎[23-29]。上述不良反应的出现大多和剂量有关，必要时可以通过剂量调整来缓解。因此，检测药物的毒性并及时调整药物的剂量至关重要。3阿帕替尼相关疗效预测因子的研究VEGF/VEGFR信号通路在多种肿瘤的形成过程中起关键性作用。在Zhang等[30]研究中，24例患者阿帕替尼治疗前血浆中VEGF的水平为3296.54 pg/ml，在疾病控制组和疾病进展组中没有差异（(3378.80±796.37) pg/ml vs.(3159.44±1081.88) pg/ml,P=0.178）；所有患者治疗前血浆中VEGFR2的水平为(6134.75±823.00) pg/ml，在疾病控制组中VEGFR2的水平较疾病进展组中高（(6409.80±663.73) pg/ml vs.(5676.33±893.39) pg/ml，P=0.031）。提示阿帕替尼治疗晚期肺癌的短期疗效可能与治疗前血浆中基线水平的VEGFR2水平有关。另外，Chen等[31]随机选择了两个PDX模型来评估阿帕替尼的疗效以及治疗前后的微血管密度，发现具有高微血管密度的PDX模型对于阿帕替尼更敏感。这表明微血管密度可作为一个阿帕替尼治疗的预测指标。Fang等[32]对110例阿帕替尼治疗的晚期NSCLC患者进行回顾性分析，高血压组和正常血压组的中位PFS分别为5.6月和4.2月(P=0.0027)，中位OS分别为9.9月和7.8月(P=0.005)。其中高血压患者中30%对阿帕替尼有反应，而非高血压患者中则仅有6.3%(P=0.002)。该研究提示，阿帕替尼诱导的高血压与晚期NSCLC患者的阿帕替尼抗肿瘤疗效相关。4阿帕替尼与其他抗肿瘤药物的联合用药效果4.1 阿帕替尼与PD-1联合用药肉瘤近年来，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗在多种肿瘤中均有不俗表现，已成为继化疗、靶向治疗和抗血管生成治疗后另一重要的标准治疗策略。然而PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗有效率并不高[33]。Zhao等[34]发现在肺癌中，低剂量阿帕替尼(60 mg/kg)能够缓解组织缺氧、增加CD8+T细胞浸润，重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，使之助力PD-1/PD-L1单抗治疗，减缓肿瘤生长。Zheng等[10]研究表明阿帕替尼可通过降低骨肉瘤细胞中PD-L1的表达，抑制免疫逃逸来发挥抗肿瘤作用。Xu等[35]评估了SHR-1210(卡瑞丽珠单抗)和阿帕替尼在晚期肝细胞癌、胃癌或食管胃交界性癌中的安全性和有效性，研究提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗策略具有协同增效作用，在晚期肝癌患者中表现出较好的治疗效果(PR为50.0%)，推荐剂量：卡瑞利珠单抗200 mg, Q2W+阿帕替尼250 mg/d。4.2 阿帕替尼与替莫唑胺联合用药替莫唑胺是口服烷化剂类抗肿瘤药物，具有广谱抗肿瘤活性，可透过血脑屏障，目前是一线治疗胶质瘤药物。Wang等[18]研究表明，阿帕替尼可增强替莫唑胺对胶质瘤细胞增殖和侵袭的抑制作用，提示阿帕替尼和替莫唑胺在胶质瘤中具有协同抗肿瘤作用。Cui等[36]研究证明，阿帕替尼联合替莫唑胺对晚期黑色素瘤患者有效，且具有良好的耐受性。4.3 阿帕替尼与TACE联合2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的一项中国研究表明，经肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization,TACE)联合阿帕替尼治疗肝细胞肝癌(HCC)肺转移患者疗效突出，有望成为HCC肺转移可选择的一线治疗方案。Lu等[37]开展的一项临床试验入组了44例晚期肝癌患者，A组患者单独接受TACE治疗，B组患者接受了TACE与阿帕替尼联合治疗。A组治疗后3、6、9和12月，ORR分别为36.36%、27.27%、13.64%和9.09%；B组为60.00%、50.00%、45.00%和35.00%。治疗后3和6月，差异无统计学意义(P > 0.05)。而治疗后9和12月，差异均有统计学意义(均P < 0.05)。A组中位PFS时间为6.0月，B组为12.5月，差异有统计学意义(P < 0.05)。对于中期和晚期肝癌，TACE联合阿帕替尼的长期疗效优于单纯TACE治疗。4.4 阿帕替尼联合依托泊苷2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究[38]，评估了阿帕替尼(500 mg/d)与依托泊苷(50 mg/d)联合用药治疗铂耐药卵巢癌的有效性和安全性。共入组35例患者，在意向治疗人群中，ORR为54.3%(95%CI: 36.6~71.2)，DCR为85.7%(95%CI: 69.7~95.2)，PFS为8.1月(95%CI: 2.8~13.4)；在符合方案人群中ORR为61.3%，DCR为96.8%。该研究显示了阿帕替尼与依托泊苷联合用药治疗铂耐药卵巢癌的良好疗效。另外，阿帕替尼与依托泊苷均为口服药物，可有效提高患者治疗的依从性，明显提高了患者的生活质量。4展望阿帕替尼通过高度选择性抑制VEGFR-2从而有效抑制肿瘤新生血管形成，它已应用于各种实体肿瘤，取得了瞩目的成果，且具有良好安全性及药物可及性。但阿帕替尼的抗肿瘤机制尚有待进一步深入研究，探索阿帕替尼的疗效预测因子有助于实现阿帕替尼的精准治疗。此外，探索阿帕替尼与其他抗肿瘤药物的联合用药，能为患者带来更大的生存获益和更高的生活质量。参考文献(在框内滑动手指即可浏览)[1] Scott LJ. 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