Talatisamine的全合成

Talatisamine是一种十九碳的二萜生物碱，可以表现出钾离子通道抑制和抗心律失常的功能。但是这种化合物具有极大的合成难度，归因于其极高的氧化程度，以及错综复杂的连接方式。它具有6/7/5/6/6/5的六环结构，具有12个邻近的不对称中心。

迄今为止，我们已从乌头属植物中鉴定出700多种十八碳和十九碳的二萜生物碱，它们中的很多都可以抑制心律失常。二萜类生物碱具有重要的药理活性和结构复杂性，长期以来，引起着药物化学研究者的浓厚兴趣。这里，我们介绍一种以环己烯酮为原料，经历33步合成talatisamine的路线。

先来看逆合成分析：产物的8-羟基和F环利用温和的羟汞化水解完成，Diels-Alder反应构建D环，C环可由Diels-Alder反应后的骨架重排形成，最基本的骨架使用偶联法构建。

这里比较引人注目的是A和E环的链接，借鉴了托品酮的合成路线，采用Mannich反应，以相当好的选择性完成了前期结构。Fleming-Tamao反应将之前的硅基变成具有保持立体构型的羟基，使用氟硼酸引入氟原子具有借鉴价值。

我们现在来关注Diels-Alder反应，这一步使用高价碘氧化剂，可以轻易的将一个酚羟基转换成环己二烯酮的结构，从而得到一个双烯，可以和分子内空间取向合适的碳碳双键发生Diels-Alder反应。反应构筑了很多六元环，因而释放的能量可以较多的抵消去芳构化的能量。整个分子的氧化态也在这一步，得到整体的提高。

立体选择性取决于形成的过渡态，由于船式过渡态比椅式过渡态具有更高的空间阻碍，从而活化能更高，产物也更少，椅式过渡态具有61%的高产率。

这一步利用Luche还原，解决了羰基转化为甲氧基的问题，使用过渡金属，反而由于共轭的双键，从而不能很好的完成反应。

采用氧化法，向桥头引入一个羟基等价物，通过氧化，还能引发一步阳离子重排反应。由于骨架原先含有桥头双键，因而并不稳定，重排的驱动力也源于此。