新型免疫疗法！再生元LAG-3抑制剂fianlimab联合PD-1抑制剂Libtayo治疗黑色素瘤：总缓解率(ORR)达64%!

来源：本站原创 2021-05-24 00:23

2021年05月23日讯 /生物谷BIOON/ --再生元（Regeneron）近日首次公布了LAG-3抑制剂fianlimab联合PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）治疗晚期黑色素瘤的临床数据。结果显示，在先前没有接受过抗PD-(L)1疗法（初治）的晚期黑色素瘤患者中，fianlimab+cemiplimab双重免疫疗法展现出了强劲疗效：客观缓解率（ORR）达到了64%。fianlimab和cemiplimab是2种高亲和力、全人、铰链稳定的IgG4单克隆抗体。在1期剂量递增研究中，fianlimab联合cemiplimab在晚期恶性肿瘤患者中显示出可接受的安全性和一些临床活性。此次公布的数据，来自一项开放标签、剂量递增、队列扩展、首个人体1期研究（NCT03005782）。该研究正在评估fianlimab作为单药疗法、fianlimab+cemiplimab联合疗法治疗晚期黑色素瘤的安全性、耐受性、疗效和药代动力学。研究中，先前没有接受过抗PD-(L)1疗法（naive，初治）患者，以及在3个月筛查期内接受过抗PD-(L)1疗法（experienced，经治）患者，接受每3周一次静脉输注fianlimab 1600mg与cemiplimab 350mg治疗。肿瘤评估在前24周每6周进行一次，之后每9周进行一次。

黑色素瘤（图片来源：melanoma.org.au）截至2021年1月4日数据截止日期，共有48例接受了fianlimab+cemiplimab治疗，其中33例为抗PD-(L)1疗法初治患者，15例为抗PD-(L)1疗法经治患者。研究者评估的结果显示，fianlimab+cemiplimab双重免疫疗法在先前没有接受过抗PD-(L)1疗法（初治）的患者群体中观察到最大疗效：33例患者中有21例经历缓解，即客观缓解率（ORR）为64%，其中3例经历完全缓解（CR）、18例部分缓解（PR），中位无进展生存期（PFS）和中位缓解持续时间（DOR）均未达到。而在先前接受过抗PD-(L)1疗法（经治）患者群体中，fianlimab+cemiplimab方案的疗效有限，ORR为13.3%，15例患者中有1例经历CR、1例经历PR。该研究中，fianlimab+cemiplimab联合疗法的安全概况（包括免疫相关不良事件）与抗PD-1单药疗法相似，只有一个例外。肾上腺功能不全的发生率为8.3%（4/48），与抗PD-1+抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）联合治疗的发生率相似，但高于抗PD-1单药治疗的发生率。在接受fianlimab与cemiplimabLibtayo联合治疗的48例患者中，最常见的不良事件（AE）是疲劳（n=15；31%）和皮疹（n=11；23%)。35%（n=17）的患者出现3级或更高级别的不良事件，23%（n=11）的事件被归类为严重不良事件。8%（n=4）的患者因不良事件而中断治疗。目前，预后临床标志物和肿瘤生物标志物，如LAG-3、PD-L1和主要组织相容性复合物II（MHC-II）的表达正在评估中。患者入组也正在继续进行中。

T细胞上的激活型受体【左】和抑制性受体【右】（图片来源于文献： DOI:10.3389/fonc.2018.00310）fianlimab靶向结合一种抑制性受体——淋巴细胞活化基因-3蛋白（LAG-3），具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。LAG-3是T细胞的一个抑制性免疫检查点。与PD-1和CTLA-4一样，LAG-3能够负向调控T细胞的增殖、激活和稳态。阻断LAG-3信号通路能够恢复效应T细胞的功能。进入体内后，fianlimab与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）表达的LAG-3结合，并阻断LAG-3与表达主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）的肿瘤细胞的结合。这可能激活抗原特异性T淋巴细胞，并增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的肿瘤细胞溶解，从而导致肿瘤生长减缓。LAG-3是免疫球蛋白超家族（IgSF）的成员，在多种免疫细胞上表达；其在TIL上的表达与肿瘤介导的免疫抑制以及细胞增殖和T细胞活化的负调控有关。目前，已有多款靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4的免疫检查点抑制剂上市，这些药物已改变了肿瘤的治疗方法。然而，仍然有许多患者无法从中受益，需要开发新的免疫检查点抑制剂、或利用互补通路开发新型免疫组合疗法来提高抗肿瘤活性。LAG-3是继PD-1/L1、CTLA-4之后另一个非常有前景的免疫治疗靶点，有多家药企已在该靶点布局，包括百时美施贵宝、诺华、勃林格殷格翰、赛诺菲、再生元、葛兰素史克、罗氏等。除了作为单药疗法之外，LAG-3抑制剂与其他免疫检查点抑制剂（如PD-(L)1抑制剂）联合用药，可能产生协同抗肿瘤活性。（生物谷Bioon.com）原文出处：Clinical activity of fianlimab (REGN3767), a human anti-LAG-3 monoclonal antibody, combined with cemiplimab (anti-PD-1) in patients (pts) with advanced melanoma.