综述 | IJMS：miR-181家族在发育、神经退化和癌症的普遍作用
编译：小北，编辑：十九、江舜尧。
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论文ID
原名：The Pervasive Role of the miR-181 Family in Development, Neurodegeneration, and Cancer
译名：miR-181家族在发育,神经退化和癌症的普遍作用
期刊：International Journal of Molecular Sciences
影响因子：4.3
发表时间：2020年3月18日
作者：Alessia Indrieri
单位：意大利马拉松遗传医学研究所
DOI：10.3390/ijms21062092.
综述内容
1 介绍
MicroRNAs (miRNAs)一组内源小的非编码RNAs（长度20-22个核苷酸序列），在调节基因表达方面发挥重要作用。在大多数的案例中miRNAs能够通过靶序列大部分与3’端UTR结合负调控它们对应靶基因的表达。靶序列识别的一个重要角色是“种子区域”，该区域是成熟RNA序列中7-8个核苷酸构成的区域，大多数定位在miRNA5’端区域2-7个核苷酸区域。依据识别的序列，结合miRNA导致同源靶序列的沉默导致不同的结果。在大多数的案例中，结合是对靶位点的部分补充并导致对翻译的抑制，然而当完全补充时将导致靶向转录组的降解。
miRNAs被组织进不同成员构成的家族，其差别仅在种子区域外几个核苷酸。miRNAs家族成员通常聚集于一个特异的染色质区域或者以两个或者多个拷贝出现。与其他转录调控的非编码RNAs，microRNAs从严格的时空定位到更广泛的区域表现出各自的表达图谱。大量的实验证据显示miRNAs能够调节基础的生物学过程并且它们的异常功能对发育过程和成熟组织或器官的内稳态不利。
在目前已经定义的miRNA中，研究者聚焦高度保守具有潜在医学相关价值的miR-181。研究者经过讨论发现miR-181家族能够调节生物相关的过程如细胞增殖、凋亡、自噬、线粒体功能以及免疫反应。重要的是，有一些研究不仅在最常见的神经退行性病变（阿尔兹海默症）也在不同的实体瘤和血液瘤中发现异常表达的miRNAs（表1），它们扮演转录抑制因子或者癌症oncomirs。在人类基因组miR-181家族有四个不同的5p成熟形式：miR-181a-5p、miR-181b-5p、miR-181c-5p、miR-181d-5p（图1A）。这四个成熟的miR-181形式由六个不同的先驱序列构成：pre-mir-181a1和pre-mir-181a2提高了成熟miR-181a-5p的拷贝；pre-mir-181b1和pre-mir-181b2产生了两个成熟miR-181b-5p的拷贝；pre-mir-181c提高了成熟miR-181c-5p的拷贝；同时pre-miR-181d形成了成熟的miR-181d-5p。必须强调的是以上miR-181的先导物也能提高六个不同的3p成熟序列（图1B），虽然表达水平低，但是考虑到它们同根的5p形式也不容忽略。miR-181家族成员被划分为三个不同的基因簇，定位在三个不同的染色体上，分别是染色体1、9、19（图1C）。特别的是染色体1上面的集簇由mir-181a1和mir-181b1组成（不超过100 bp），染色体9上面的集簇由mir-181a2和mir-181b2组成（大约1200 bp），染色质19上面的集簇由mir-181c和mir-181d组成（大约100 bp）。5p的成熟形式由这些先导物构成，具有相似的种子区域因而能够识别相似的靶基因（图1A）。在种子区域之外，四个5p成熟的序列表现出1到4个基础的不同，同时miR-181a/miR-181c以及miR-181b/miR-181d也表现出高度的相似（图1A）。这些观察也提示miR-181c和miR-181d分别由miR-181a和miR-181b衍生出来。另一方面，六个3p miR-181家族成熟的序列表现出更高程度的核苷酸差异，甚至是在种子区域（图1B），并且相对于5p对应物表现出更低的表达水平。有趣的是，尽管具有更高的序列异质性，3p成熟的序列与同源的miR-181a/c更具序列相似性，相较于与miR-181b/d相比。
MiR-181家族成员在多个脊椎动物种系的进化上高度保守，特别是“a”与“b”同源蛋白，然而“c”与“d”似乎在进化的现阶段通过a/b集簇的独立进化更易出现。例如在青鱼的基因组中，四个集簇将a/b成熟的序列都被定义出来。
不同实验室的实验证据也显示miR-181家族主要在神经元、血液以及淋巴组织中表达，特别是miR-181a/b，然而miR-181c和miR-181d通过http://ngs.ym.edu.tw/ym500v2/knownmir.php工具证实表达更广泛。特别是miR-181a/b-1位点缺失的基因动物模型分析发现在脑和视网膜中这一集簇对成熟miR-181a/b的表达至关重要。在此部分研究者将miRNA家族中在发育分化、神经退行性疾病以及癌症中扮演的角色进行总结如下（表1）。
表1 miR-181家族在发育、分化、神经退行性疾病以及癌症中的作用
2 发育与进化中的miR-181
目前已经发现miR-181家族在包括配子发育、（胚胎）植入前期、早期胚胎发育、神经发生以及体细胞发生的基础发育过程中扮演重要相关角色。总之，它们在发育方面的表达受时空紧密调节。miR-181家族成员的表达在此方面提供范例如下。
2.1 早期胚胎发育
miR-181a/b在发育过程中紧密调节的表达在胚胎植入中非常重要。白介素抑制因子（LIF）在胚胎植入非常重要，且在受精后四日（E4）的子宫内膜腺体中短暂表达。在小鼠子宫中miRNA表达图谱分析发现miR-181家族成员在E4与未怀孕的小鼠相比特异性降低，且在E6和E7恢复正常水平。在子宫内过表达的miR-181家族成员通过直接靶向LIF对胚胎植入发挥抑制作用。有趣的是，miR-181a1/b1和miR-181a2/b2基因集簇被Emx2转录激活。Emx2的表达水平在怀孕期间与miR-181a/b相似，在E4时期下降，但是在E7迅速恢复。染色质免疫共沉淀实验证实miR-181a1/b1和miR-181a2/b2与Emx2内源相关且在启动子区域结合。尽管这些数据强调了Emx2–miR-181a/b–LIF在调节胚胎植入中发挥重要作用。
此外，miR-181a/b在青鱼过表达导致原肠胚形成时致死且极少有存活的胚胎，呈现出小的身体外形、脑缺陷、耳泡大并且在一些案例中眼的结构完全缺失。
2.2 胚胎发育的晚期
在发育晚期，miR-181家族成员的紧密调节在胚胎交叉指型组织重塑中发挥基础作用。胚胎肢芽的发育伴随大量中胚层组织细胞死亡，虽然时间短暂，这是终止未分化细胞所必需的。在形态发生过程被TGF-β信号通路调节。通过二代测序对于miRNA表达的分析再次强调miR-181a/b在鸡胚趾间高表达。miR-181a和miR-181b协同构成了开始时全部miRNA的10%以及交叉指型细胞死亡峰图的30%。有趣的是在后者的miRNAs参与凋亡以及TGF-β信号通路的调节。这些数据进一步在组织重塑中得到验证。qPCR实验也证实miR-181a在凋亡最大阶段升高、在凋亡后期下降。同时，在胚胎肢形成时，软骨发育伴随间质干细胞（MSC）的凝集以及随后分化为软骨细胞系。对人类MSC卵黄分化成软骨细胞五个成熟阶段在经典的TGF-β驱动的方法中进行综合miRNA-矩阵分析，最接近的重现了胚胎软骨发育过程中的基础阶段：MSC、前软骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞以及肥大软骨细胞。最有趣的是在成熟阶段中差异表达的基因都检测到了miR-181家族的成员。特别是，它们在前软骨细胞中表达低且在成软骨细胞中显著升高，伴随miR-181b在软骨细胞中升高，miR-181a在肥大软骨细胞中升高。同时miR-181a与成骨细胞发育以及颅骨和胫骨的软骨内成骨密切相关，其在肥大软骨细胞分化中都观察到表达上调。在发育过程中miR-181在胸腺、肺、骨髓以及脾中表达较高，在这些组织特异细胞类型的分化中扮演重要角色。特别是miR-181a1/b1集簇在胸腺中高表达，胸腺是高增殖的组织具有较大的代谢需求。在胸腺中T细胞和NK细胞发育过程PI3K信号通路的活化刺激了细胞增殖和生长。利用硅的方法寻找具有调节PI3K 信号通路的miRNAs，在PTEN的3’端UTR发现了四个潜在的miR-181位点。PTEN是一个3’端磷酸脂磷酸酶，作为PI3K信号通路的主要负调控因子，能够去磷酸化PIP3和PIP2从而阻止它们聚积。为了进一步检测miR-181家族能够在体内调节PTEN，三个miR-181集簇缺陷的小鼠构建，从miR-181a1/b1-缺陷的小鼠胸腺细胞中发现PTEN表达水平升高伴随PI3K信号通路的降低，从而导致代谢重排。PI3K直接参与的代谢改变是支撑胸腺细胞和NKT细胞发育所需要的，同时miR-181a1/b1-缺陷的小鼠胸腺细胞重新调整了数个PI3K缺陷的表型，这与miR-181在调节PI3K/PTEN信号通路的作用是一致的。因此miR-181a1/b1-缺陷的细胞不能合成正常增殖的胸腺细胞。此外miR-181不足在NKT细胞早期发育阶段伴随发育阻塞和增殖减少。miR-181a1/b1和miR-181a2/b2双重缺失的小鼠表现出存活减低和体型显著变小，但是并未获得三者都敲除的小鼠，这也提示miR-181家族的完全缺失导致致死。这些数据证实miR-181家族在剂量依赖的生长中发挥重要作用。
图1 人类基因组中的miR-181家族（A）四个不同的成熟5p序列比对；（B）六个不同的成熟3p序列比对；（C）三个miR-181集簇的基因组织。
2.3 中枢神经系统（CNS）的发育
miR-181家族在代谢转换中的能力在脑中也有发现。在脑发育过程中PTEN负调控神经干细胞的自我更新。在培养的ESSC细胞中，miR-181c在LIF+IGF-1处理后是表达上调。表达上调导致细胞命运的失衡，导致ESSC的自我更新提高。这一过程通过miR-181靶向PTEN以及其他参与神经分化的其他磷酸酶废除种系约定。miR-181家族成员在CNS中扮演的角色同样体现在视网膜发育中。miR-181a和miR-181b在脊椎动物视网膜的内核层和神经节层表达，在外核层低表达。在如青鱼的脊椎动物模型中miR-181a和miR-181b在CNS分化的无长突和神经节细胞中表达。在青鱼基因组中miR-181 仅包括miR-181a 和miR-181b被发现。而对于这一部分，缺失miR-181a/b的青鱼中发现整个miR-181家族都缺失，而在MO-调节结合miR-181a/b缺失的青鱼中发现IPL减少的这一视网膜特异表型，这将导致无长突细胞转换成轴突失败并且延迟RGC轴突的生长，但是并不改变视网膜细胞分化的起始和进程，以上改变将会损害视网膜循环组装并导致视觉功能缺陷。这些表型主要受miR-181a/b通过直接靶向ERK2的调节，ERK2作为MAPK信号级联的激酶，它的异常调节将会在轴突生长锥防止轴突伸长而改变细胞骨架重塑。此外TGF-β在视网膜中翻译后成熟中提高miR-181a/b的水平发挥重要作用，从而导致TGF-β调控miR-181/ERK，反之加强了TGF-β对RhoA降解的调节作用。这些数据都强调了miR-181a/b在调控视网膜轴突特异性与生长的功能通路TGF-β和MAPK/ERK之间发挥的重要作用（图2）。有趣的是这一作用是剂量依赖的，IPL的表型在双态胚胎MO-miR-181a/b与miR-181a与miR-181b单一缺失具有相似的起始和进程，但是表现出更强更高的穿刺能力。于剂量依赖以及miR-181功能冗余相对应的，miR-181a1/b1集簇的破坏不仅导致视网膜形态学的异常也会改变小鼠视网膜的功能。这些视网膜组织数据都证实miRNA家族成员的全部敲除利于揭示miRNA在动物模型中的完全功能。同时说明在小鼠模型中敲除miR-181的多个集簇会导致在单一集簇缺失中更严重的表型。
总之，以上观察都证实了miR-181家族成员在调节组织分化和重塑中发挥重要作用。特别是miR-181家成员在胚胎发育早期的紧密调节进一步说明了miRNA在调节特异和相关的生命过程中发挥的准确功能。此外这些miRNAs在免疫系统中也提供了范例证明miRNA家族在发育过程细胞代谢中扮演的作用。
3 miR-181家族与神经退行性疾病
miRNAs在CNS中发挥重要的生理功能，其表达图谱或者它们靶基因的扰乱与病理过程如神经退行密切相关。miR-181家族在CNS不同区域高表达并且在更特异的神经过程中发挥重要的功能，如神经功能信号通路、轴突导向、免疫以及线粒体相关信号通路。此外miR-181家族成员负调控病人和动物模型的神经退行性紊乱如阿尔兹海默症（AD）、帕金森症（PD）以及多个硬化症。以上数据都说明miRNAs与神经退行紊乱的病理过程直接相关，能够影响他们如下几个方面：
3.1 AD
miR-181c在病人脑、脑嵴液（CSF）以及血液中下调。此外miRNA的缺失能够提高神经酰胺从头合成的第一个限速酶丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）的水平，这将反之提高淀粉样前体蛋白（Aβ）的水平。Geekiyanage等人的研究发现丝氨酸棕榈酰转移酶长链1（SPTLC1）是miR-181c的直接靶向。miR-181c过表达对SPTLC1的负调控降低了原代星形(胶质)细胞Aβ的水平，这些数据均提示miR-181c在AD中发挥重要作用并可作为潜在的靶向。
然而其他miR-181在AD中发挥的作用更是有争议的，如病人中分化表达导致的相反结果。2008年Cogswell等人的研究发现miR-181a在AD患者CSF样本中下调，但是有报道称miR-181a和miR-181b在AD患者的血液中上调。后者描述了在轻微认知障碍的病人未转入AD中miR-181a上调。特别的是miR-181a的上调与AD特征密切相关，例如增加的CSF Aβ的集中、海马萎缩以及与白色关键区域断连。
图2 miR-181a/b在轴突特异性生长过程中的模型
miR-181a在12个月3xTg-AD小鼠的大背侧和腹侧海马区域中上调。研究者也发现在突触可塑性和记忆中发挥重要作用的c-Fos和Sirt-1在小鼠腹侧海马中水平降低。在SHSY5Y细胞中过表达的miR-181a能够降低c-Fos和Sirt-1的水平，暗示miR-181能够调节这两个蛋白的表达。显著的是，c-Fos和Sirt-1被确定是miR-181a的直接靶向。有趣的是，Sirt-1通过不同的机制与AD相关联，包括APP过程、神经炎症与退化以及线粒体异常。在这些研究中Sirt-1通过不同的通路抑制AD病变。近期Rodriguez-Ortiz等人发现抑制miR-181a能够有效的反转Aβ引起的损伤。然而仍需进一步划分miR-181家族在AD中的角色并解释AD患者中miR-181的表达差异。
3.2 PD
在PD mir-181a和miR-181b在黑质和纹状体中表达并且能够调节依赖线粒体的细胞死亡和自噬相关的基因（BCL2、MCL1、XIAP、ATG7）。此外，PARK2作为PD的单基因形式参与调节线粒体的质控以及线粒体自噬，是miR-181a的直接靶向。显著的是，后者的信号通路与PD病变密切相关。此外，线粒体功能异常以及ROS的过量产生在PD病变过程中扮演重要角色，一些与PD相关的基因编码的蛋白同样在线粒体功能、清除以及氧化应激中发挥重要作用。有趣的是，miR-181a和b在线粒体生物合成以及功能发挥的直接作用已经有报道。的确，这两种miRNAs能直接或间接调控NRF1和PPARGC1A。另外，miR-181a/b能够调控细胞色素c氧化酶COX11和合酶COQ10B，参与线粒体呼吸链（MRC）的组装以及过氧化物酶PRDX3。总之这些数据都提示miR-181家族在线粒体功能中扮演至关重要的作用同时提示在生理和病理条件下miR-181a/b在线粒体稳态中可能的角色（图3）。
图3 miR-181家族成员通过靶向不同的关键因子调控线粒体内稳态相关信号通路
miR-181家族成员的不同表达在PD患者中均有报道。miR-181a在PD患者的脑前额叶外皮中上调，然而在PD患者的血液中下调。与AD同样，需要进一步依据miR-181表达水平的差异分类，并确定一些因子，如准确诊断、性别、用药史、组织分析以及分析方法。
3.3 miR-181家族作为神经退行性疾病治疗的靶向
总之，以上所有观察都提示miR-181家族在不同神经退行性紊乱的病变过程扮演重要角色，同时一些研究也提示这些miRNAs提供了新的治疗靶向，可作为诊断或者预后的生物标记物。
4 miR-181家族与癌症
一些研究表明在肿瘤中miR-181家族成员无论是作为转录抑制因子还是转录激活因子，能够调节一系列mRNA与癌症相关信号通路的靶基因。近期的研究也发现miR-181家族成员在不同实体瘤和血液癌中的重要性。以下段落描述了每个成员与靶基因以及癌症相关信号通路之间的关系（见原文表2）：
4.1 实体瘤
4.1.1 肝癌
王课题组研究报道了microRNAs的基因表达谱发现其与肝癌干细胞相关，首次报道了四个成熟的miR-181家族成员（miR-181a、miR-181b、miR-181c以及miR-181d）在20个肝细胞癌以及HCC干细胞和祖细胞中显著升高。研究者发现这四个miR-181家族成员通过负调控肝的转录因子CDX2、GATA6以及wnt信号通路的抑制因子NLK维持HCC的胚胎干性。研究者进一步发现在HCC中Wnt/beta-catenin信号通路是miR-181表达的主要转录调节因子。同时也有证据显示Tcf4/β-catenin复合体与miR-181a-2/miR-181b-2转录本启动子区TCF/LEF在体内连接。王课题组报道在小鼠模型体外实验中miR-181b、miR-181d对肝癌发展重要，特别是TGFβ信号通路能够调节miR-181b的转录，反之能够促进肿瘤的发生发展以及HCC细胞通过靶向癌症抑制因子TIMP3对抗癌药物阿霉素耐药。miR-181a、b、d在化学诱导的肝癌发生中重要，宋等人研究也表明miRNA家族在化学诱导的肝癌中通过靶向MKP-5调节p38 MAPK活化发挥重要作用。在近期的研究中通过分析肝内和肝外胆管癌中miRNA组的功能，发现抑制miR-181家族成员对肿瘤生长无影响。
4.1.2 胰腺癌（PDAC）
越来越多的证据表明miR-181a和b在胰腺癌中促进肿瘤发展，特别是miR-181a通过靶向肿瘤抑制因子PTEN和MAP2K4促进胰腺癌的入侵和进展。此外，血液中miR-181a的表达水平在胰腺癌中，相较于胰腺炎和正常对照显著升高。54个病人血液中的表达图谱发现FOLFIRINOX处理后循环的miR-181a-5p显著降低，这与存活提高相关。研究者同样也发现异源过表达的miR-181a能够通过靶向ATM基因促进PDAC的增殖，然而抑制miR-181a结合铂类抗癌药奥沙利铂处理提高了DNA的损伤降低了细胞的存活。临床数据结合体外实验发现miR-181可作为FOLFIRINOX治疗的生物标记物。
4.1.3 口腔癌
口腔癌是目前世界范围最流行的癌症之一。近期的研究分析了晚期口腔癌中36个不同表达的miRNAs发现miR-181c-5p与患者的整体预后相关。此外miR-181过表达与淋巴结转移、血管浸润与存活差相关。功能分析发现miR-181过表达能够提高细胞的转移和侵袭，但不影响OC细胞锚定生长的能力。
4.1.4 结直肠癌（CRC）
一些研究表明miR-181a和b在CRC组织中异常表达并且它们的表达水平与临床较差的结果相关。在近期的研究中在1017个选择性收集的病人中进行综合的元分析发现miR-181家族成员的表达升高可作为一个预后的生物标记。此外，研究者通过结合生信分析挖掘了miR-181成员的功能，旨在确定miR-181a和b的靶基因。预测的靶基因在于CRC相关的信号通路如MAPK、FoxO、VEGF、HIF-1、PI3K-Akt、mTOR以及中心碳代谢中富集。之前的研究也表明miR-181a通过靶向SRCIN1促进VEGF信号通路促进CRC中血管生成。过表达miR-181a同样发现能够促进CRC细胞生长的速率、转移侵袭以及肿瘤的生长和肝转移，这提示miR-181a通过抑制下游靶基因WIF-1在肿瘤侵袭和转移的促癌作用。与之前的研究不同的是miR-181的表达水平与较差的预后以及下降的存活时间相关，Pichler等人的研究发现miR-181a的低表达与80个CRC患者的低存活正相关。张等人对97例人类CRC样本中miR-181b表达分析发现相同的结果。研究者揭示了下调的miR-181b与肿瘤进展之间的关系，同时也发现了过表达miR-181b能够导致CRC细胞的凋亡，通过直接靶向RASSF1A抑制肿瘤细胞的生长。
4.1.5 非小细胞肺癌（NSCLC）
Pop-Bica等人研究了2653例癌症患者中miR-181家族成员扮演的角色与病人治疗效果，分析发现miR-181a的表达水平与非小细胞肺癌病人的存活密切相关。NSCLC中miR-181家族成员的表达图谱证实miR-181成员在NSCLC组织和细胞系中低表达，当过表达这些miRNAs时能够抑制NSCLC细胞增殖、迁移、侵袭并通过BCL2促进细胞凋亡。在NSCLC细胞系中过表达miR-181b通过靶向BCL2能够使耐药细胞敏感而促进顺铂诱导的凋亡。此外，miR-181b能够直接靶向HMGB1抑制NSCLC的迁移和转移。近期研究表明miR-181a-5p通过靶向VCAM-1抑制NSCLC过程细胞增殖和迁移，研究发现miR-181a和VCAM-1之间的相互作用受IL-17和NF-κB信号通路调控。
4.1.6 卵巢癌
miR-181家族成员与卵巢癌相关的证据大多与miR-181a1b1基因组定位1q31.3–1q32.1区域，该区域频繁参与卵巢癌。miR-181a在卵巢癌进展中的关键作用由Parikh等人首次报道。在卵巢癌晚期患者中，miR-181a和b的表达水平与差的预后相关。miR-181a通过调节EMT提高了迁移和转移能力。临床上进一步通过确定SMAD7作为功能靶向驱动miR-181a调节的TGF-β信号通路。在上皮卵巢癌中miR-181a过表达，然而越来越多的证据提示miR-181作为肿瘤抑制因子通过靶向RTKN2抑制NF-κB信号通路，在抑制肿瘤发生发展和反转卵巢癌的转移中扮演重要角色。
4.1.7 前列腺癌（PCa）
He等人的研究提示miR-181b可能促进前列腺癌的发展，这一结论进一步被唐等人的研究miR-181成员在前列腺癌中高表达验证。研究者证实miR-181a促进肿瘤的生长并且确定DAX-1作为miR-181a的直接靶向。miR-181a的促癌作用进一步通过miR-181a与PCa病变高度相关得以验证。miR-181a的促癌活性与Smad的受体TGIF2抑制从而促进EMT过程相关。依据假说，miR-181a扮演促癌因子，有结果显示miR-181a在前列腺癌的晚期高表达并且参与耐药。与之前的结果矛盾的是，林等人的研究揭示了miR-181b的肿瘤抑制作用，结果显示miRNA能够抑制细胞生长、促进凋亡。通过基因组富集分析发现miR-181b负调控的基因特征，最相关的信号通路包括MYC、G2M 检测点、E2F、有丝分裂纺锤体、MTORC1信号通路、氧化磷酸化、EMT、脂质代谢、糖酵解和脂肪合成等。近期的研究结果发现miR-181a过表达能够通过诱导G1期细胞停滞显著抑制细胞增殖。此外，miR-181a在PCa样本中低表达，证实miR-181a在PC中扮演肿瘤抑制因子。
4.1.8 乳腺癌
miR-181的促肿瘤作用在乳腺癌中已有数篇报道。miR-181a和b与肿瘤侵袭的关系与ATM、DDR转录以及DNA损伤通路抑制功能相关。此外，Yoo等人发现miR-181b能够促进侵袭，并且通过靶向YWHAG的表达促进EMT过程。miR-181b的肿瘤抑制作用进一步被郑等人证实，在乳腺癌细胞系中miR-181b上调并且促进肿瘤生长和迁移，通过靶向Bim导致化学耐药。Neel等人的报道miR-181s具有促迁移和侵袭的能力，此外，miR-181的血清水平在早期手术切除患者中显著降低。miR-181调节乳腺癌发展的分子机制通过新的靶基因SPRY4得以阐释。
4.1.9 脑癌
异常表达的miR-181在多个血液瘤中发现，从白血病到多发性骨髓瘤。miR-181家族成员，大多数miR-181a、b通过调节免疫细胞的分化和发育包括NK细胞、T细胞B细胞、髓系细胞、红细胞和巨核细胞，与血液癌的发病机制相关。越来越多的证据提示miR-181家族成员可作为血液瘤治疗的靶向和准确用药的生物标记。
4.2.1 白血病
Pekarsky等人在B细胞慢性淋巴性白血病（B-CLL）中确定了异常表达的miR-181家族成员（特别是miR-181a、b），依据Visone等人的研究发现在慢性髓性白血病中miR-181b能够调节B-CLL 病理发生过程中Tcl1、Mcl1、BCL2等促癌基因的表达。Calin等人的研究发现B-CLL患者中高表达的Tcl1是miR-181b低表达的结果。
近期的研究也提出miR-181b参与调节B-CLL中B细胞受体信号通路（BCR）。在慢性髓性白血病（CML）中，miR-181a、b的表达水平显著降低，提示这些miRNA作为转录抑制因子。此外王等人的研究发现CML K562细胞中miR-181a的异源表达能够抑制细胞生长、诱导细胞凋亡和分化。过表达的miR-181a能够提高CML K562细胞对伊马替尼的敏感性，这也提示miR-181a可作为伊马替尼治疗的潜在生物标记物。
在急性髓性白血病（AML）中microRNA表达谱的分析发现低表达的miR-181通过活化TLRs和IL1β对白血病的表型起重要作用。Guo等人发现miR-181家族成员（miR-181a-5p、miR-181d-5p、miR-181b-5p）在脊髓发育不良综合征到AML过程中过表达。一些研究也提示AML中的miR-181家族成员与病人更长的存活相关。特别是李等人的研究miR-181的表达升高与较好的预后相关。这些结果进一步由Butrym等人的研究miR-181表达水平的降低与年老患者经氮杂胞苷治疗后完全缓解和寿命延长相关证实。在AML中miR-181a通过调节p27Kip1的表达调节细胞周期，同时低表达的miR-181b与细胞周期调控相关联。
4.2.2 淋巴癌
Guarini等人的研究miR-181a、b在淋巴细胞发育中扮演角色，并且成熟/分化过程中不同的步骤与特异表达图谱相关联。在近期的报道在Burkitt 淋巴瘤（BL）中miR-181b直接负调控FAMLF，通过与FAMLF的5’端结合抑制细胞存活，阐释了BL的发病机制并且提出在FAMLF过表达的BL中可将miR-181b作为潜在的治疗靶向。
4.2.3 多发性骨髓瘤（MM）
在近期的研究中miR-181a在MM中发挥作用，miR-181a在MM中高表达，其作为肿瘤促进因子在促进肿瘤形成中发挥重要作用。
总结
以上报道揭示了miR-181家族成员在病理形成过程发挥重要作用，在最常见的神经退行性紊乱例如AD、PD，以及不同的实体瘤、血液癌中miRNAs异常表达，强调了这些miRNAs可作为诊断/预后的生物标记物。另一方面，miR-181家族成员可视为多个疾病的治疗靶向。已经报道的证据低表达的miRNAs保护机体免遭神经退行性病变，强调在神经变性的条件下作为治疗的靶向。此外在疾病状态下miR-181调节的病理机制有望引导新的治疗方向，无论是独立应用还是与其他的药物联合应用。总之，需要进一步探究miR-181家族在不同疾病中的角色，旨在探究miRNAs在神经退行性疾病和癌症中作为诊断治疗的生物标记物。
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