侵袭性真菌感染临床诊治中应注意什么问题？
念珠菌广泛定植于人体上呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等体腔，一旦正常屏障破坏、免疫功能受损或局部菌群失调可使定植在这些带菌部位的念珠菌生长繁殖，可引起念珠菌血症、导管相关血流感染等，并易经血行播散，累及全身其他器官。因此对于痰和尿标本中分离出念珠菌一定要慎重鉴别是定植还是感染。一旦获得念珠菌血流感染培养阳性结果，则需高度重视，尽早治疗。临床一旦发现念珠菌血流感染，还需要寻找有无播散的部位，包括骨关节、心血管系统、眼、中枢等部位是否有受累。
与念珠菌感染不同，曲霉菌感染根据患者的免疫状态可分为急性侵袭性感染和慢性曲霉菌病，前者更多见于粒细胞缺乏或移植后免疫功能低下患者，肺部最常受累，表现为咳嗽、咯血或痰中带血，很多患者由于曲霉菌的致敏性表现为喘憋、呼吸困难等。变应性支气管肺曲霉病（ABPA）具有典型的哮喘发作表现、烟曲霉速发皮肤试验阳性或血清特异性抗体增高可协助诊断。
另一个常见临床致病真菌为隐球菌。多为吸入性感染，可导致单纯肺隐球菌病或隐球菌脑膜（脑）炎。肺隐球菌病表现不特异，发热、呼吸道症状往往不突出，临床判定时需注意询问患者的高危因素以及通过隐球菌荚膜抗原定量定性检测来鉴别。隐球菌脑膜炎患者有典型的发热、头痛、恶心、呕吐等表现，临床需行腰穿，做脑脊液检查，墨汁染色阳性和隐球菌培养阳性可诊断，隐球菌荚膜抗原的敏感性和特异性均可达95%以上，有助于诊断。
无菌体液培养阳性和病理组织找到病原体是诊断的金标准，其他如临床标本的直接镜检和培养、抗原抗体检测、聚合酶链反应（PCR）检测等也有助于侵袭性真菌病的诊断。直接镜检是真菌学检查最经典的方法，具有快速、简便的特点，但阳性率较低。培养阳性可进一步鉴定真菌的种类。曲霉菌感染往往在病理组织看到45°分支分隔的菌丝；隐球菌镜下可见带有荚膜的酵母细胞；病理组织中见到粗大无分隔呈直角分支的菌丝应考虑毛霉菌感染；组织细胞内的酵母细胞常提示组织胞浆菌或马尔尼菲篮状菌感染；棕色菌丝和/或孢子常提示暗色真菌感染。通过过碘酸希夫反应（PAS)、银染等特殊染色可清楚显示真菌细胞。
1，3-β-D葡聚糖广泛存在于各类真菌（除接合菌等）的细胞壁中，占真菌胞壁成分50%以上，以酵母样真菌含量为最高，连续1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)阳性对诊断侵袭性真菌病尤其是念珠菌、肺孢子菌有重要意义，注意某些情况下会出现假阳性可能，如某些应用抗肿瘤药物、抗菌药物、溶血、手术换药等。
半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（GM试验）是检测分布于大多数曲霉及青霉属真菌胞壁中的半乳甘露醇聚糖，可在临床症状和影像学改变尚未出现前数天表达阳性，动态监测血清半乳糖甘露醇聚糖含量既有利于曲霉感染的诊断，又有利于判断疗效和病情发展。
侵袭性真菌感染的影像学表现多样化，可表现为斑片、结节、实变、磨玻璃样和空洞等。
若化疗后粒细胞缺乏或移植后患者出现肺部典型的晕征、新月征或空洞，首先要考虑曲霉菌感染可能。
肺隐球菌病大多表现为结节状或团块状，也可见有薄壁空洞，其常被误诊为结核、结节病或肺部肿瘤；有的则从影像上判定为'肺癌'，行手术病理证实确诊为肺隐球菌病。
播散性念珠菌感染往往在肺部呈现弥漫分布的斑片或大片实变、磨玻璃改变，也可有多发小结节样改变，若累及肝、脾、肾脏则表现为特征性的多发占位性改变。
临床医生在看到肺部的空洞改变时，不能以偏概全地误认为'空洞一定就是曲霉'。因为空洞样病变不仅仅见于曲霉菌感染，也可见于其他如金黄色葡萄球菌感染、结核病、奴卡菌感染等，甚至可见于血管炎性肺部改变，如Wegner肉芽肿、白塞病等。
临床常用抗真菌药物有多烯类、唑类、棘白菌素类、氟胞嘧啶等。临床医生常常由于对不同种抗真菌药物的药代动力学/药效学（PK/PD）特点不熟悉，会出现一些治疗用药的误区。
1．选药正确，但剂量或疗程不足：
临床经常看到氟康唑应用剂量不足的情况。根据氟康唑的PK/PD特点，首剂应该给予800mg，以后每天给予400mg，这样可以保障机体次日达到理想的血药浓度，倘若不给负荷剂量每日400mg需要1周时间才可达到血药浓度。
2．重视药物组织分布浓度：
不同的药物组织浓度差别较大，如棘白菌素类药物由于相对分子质量偏大，组织浓度和血浆浓度优势不如相对分子质量小的氟康唑和伏立康唑，不宜穿透血脑屏障、尿中浓度较低等，因此对以上特殊部位的感染，比如念珠菌脑膜炎、念珠菌眼内炎、念珠菌泌尿系感染等，选择棘白菌素时要慎重。
总之，侵袭性真菌感染无论在诊断还是治疗方面仍存在很多挑战，临床医生需充分考虑到患者（高危因素、免疫状态等）、药物（PK/PD特点）、真菌（种类、致病性）三者间的动态关系，才能更好地对侵袭性真菌感染进行早诊断、规范治疗，实现降低病死率。
本文刊于： 中华内科杂志,2019,58(8): 553-555
作者：北京协和医院 吕玮 刘正印