洁净室环境在线监测系统法规及点位风险分析

一、洁净室环境在线监测法规要求

在药品生产的过程中，存在许多影响药品质量的因素，其中就包括环境空气带来的污染。为确保无菌药品的质量安全，中国GMP“附录1：无菌药品”，对无菌药品生产的洁净级别提出了具体要求，同时也提出了增加在线监测的要求。

1、对空气中悬浮粒子的监测要求，应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测

• 根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监测。
• 在关键操作的全过程，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子检测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。
• 在B级区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
• 悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
• 日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的采样量不同。

2、应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表现取样法等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。

即使在洁净度很高的洁净环境中，也可能存在短时间的粒子污染事件，尤其是在A级洁净区频繁的空气置换可将短时间存在的粒子污染消除，所以偶发的粒子污染事件用常规的监测手段（便携式粒子计数器）是不能够发现的，除非在污染发生的时刻，你正在该取样点进行监测，否则事件是没有任何记录的，当然也不会产生报警。这些污染时间虽然很短，但足以对产品造成污染，所以我们必须能够很快的知道粒子污染事件发生的时间和地点，这样才能了解事件的原因，并采取相应的措施防止事件的再次发生。

在线监测系统的最大优点，也是监管部门所要求在关键点使用的目的在于，它可以提供每分钟的空气质量信息，可以将极短时间内发生的粒子污染事件记录下来，发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏，并能产生报警通知操作人员。系统的监测应该包括活性粒子和非活性粒子，所以需要采用尘埃粒子计数器和微生物采集器。

二、洁净区在线环境监测取样点的选择

通过风险评估来确定监测点的位置。在线监测系统的取样点要考虑到设备的性质、操作人员的行为以及药品生产的工艺流程，通过不同位置发生污染的风险评估，确定在线监测系统最有价值的监测点。下列因素在确定监测点的时候应该加以考虑：

• 工作地点在何处
• 工作地点附近，产品暴露在空气中的可能性
• 生产的过程中，操作人员产生干涉的可能性
• 哪些区域人员活动频繁
• 在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品
• 哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响
• 在生产过程中，什么地点最容易长菌
• 哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难奏效的部位

通过冻干灌装线举例来说明。根据灌装操作过程，每条灌装线至少应设置3个监控点：进口转盘处、灌装点、封盖区半胶塞，转盘处，放置空瓶，经常有人员的活动，容易发生污染事件，灌装区是生产的关键点，粒子污染事件将直接影响到产品的质量，封盖区半胶塞也是生产的关键点；冻干机前设置监测点，冷冻干燥机前，瓶口没有完全密封住，需要保证冷冻干燥机的送料区附近的空气质量；灌装线背景区设置监测点，该采样点可以作为B级背景区的参考点，同时当有污染物进入的时候，能够及时发现，有一个预警的作用。

事实上，在确定采样点具体位置的时候，还应该根据实际生产的情况，根据设备布置和实际人员的操作位置，经风险评估，最终来确定。在风险评估过程中识别在线悬浮粒子与浮游菌监测系统的高风险点，采取必要的风险控制措施，以确保在线悬浮粒子与浮游菌监测系统的正常运行及数据采集的真实性、完整性。