聚焦ASCO:武田、迪哲、再鼎、杨森「同台竞技」,EGFR exon20抑制剂哪家强?

EGFR突变是NSCLC患者常见的基因突变,大约占到10%~15%,在亚洲人群中,这一数值大约为40%~50%。EGFR外显子20插入突变大约占到所有EGFR突变NSCLC的9%。这类患者通常对EGFR-TKI治疗不敏感,与更常见的EGFR突变(外显子19缺失/L858R替代)患者相比,预后更差,亟需创新的针对性疗法。

EGFR exon 20抑制剂的开发竞争日益激烈。近日召开的ASCO年会上,公布了数项EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC的早期临床数据,包括日前获得FDA加速批准的Amivantamab(杨森),凭借I/II期数据拟纳入CDE优先审评的mobocertinib(武田),处于II期临床阶段的DZD9008(迪哲),以及处于I/II期临床阶段的TAS6417(再鼎)。

Mobocertinib (TAK-788)
Mobocertinib是一种专门设计以选择性抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)外显子20突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。曾分别于2020年4月和10月获得FDA、CDE授予的突破性疗法认定,用于治疗在含铂化疗期间或之后疾病进展的EGFR Exon20插入突变NSCLC患者。4月27日,mobocertinib针对该项适应证的上市申请获得了FDA优先审评资格。5月24日,CDE官网公示,mobocertinib上市申请拟纳入优先审评并开始公示。
mobocertinib的上市申请基于一项开放标签、多中心的I/II期临床试验(NCT02716116)数据,包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列。本次ASCO披露了该试验中114例铂类预处理(PPP)队列和EXCLAIM扩增队列的更新结果。
来源:ASCO 2021,下同
数据截止日期为2020年11月1日。PPP队列中(n=114),IRC评估的ORR为28%,研究者评估的ORR为35%,1例CR;疾病控制率(DCR)为78%;中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月;中位PFS为7.3个月,中位OS为24个月。亚组分析显示,无论患者是否接受过EGFR-TKI治疗、免疫治疗,或不同的EGFR exon 20ins突变亚型,都观察到mobocertinib的治疗获益。
EXCLAIM扩增队列中(n=96),IRC评估的ORR为25%,1例CR;DCR为76%;中位DOR未达到。
Mobocertinib的安全性可控,最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括腹泻(90%)、皮疹(45%)、甲沟炎(34%)、恶心(32%)、食欲下降(32%)、皮肤干燥(30%)和呕吐(30%)。3级及以上TRAEs(≥5%)为腹泻(21%)。19例(17%)患者因AEs停药,最常见的导致停药AEs是腹泻(4%)和恶心(4%)。
DZD9008

DZD9008是江苏迪哲药业研发的靶向EGFR/HER2 20号外显子突变抑制剂,2020年12月15日被CDE纳入突破性疗法,适应症为治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。

2021年ASCO大会上,DZD9008治疗EGFR 20号外显子插入突变NSCLC的I期临床数据在转移性NSCLC分会场以口头报告形式首次披露。

该研究旨在评估DZD9008在EGFR或HER2突变NSCLC中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效。两项研究 (NCT03974022&CTR20192097)均包括剂量递增和扩展队列。采用汇总分析来确定II期研究推荐剂量(RP2D)。

2019年7月9日至2021年2月5日期间,97例携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者接受了DZD9008给药。结果显示,DZD9008的最佳耐受剂量 (MTD)为400mg。剂量限制性毒性(DLT)为腹泻和心律失常。最常见的TEAE为腹泻(3级,5.2%)和皮疹(3级,1%)。
56例携带超过16种不同EGFR exon20ins突变的患者接受了至少1次治疗后疗效评估。既往治疗情况:中位数2(范围1-10),既往化疗比例92.9%;既往TKI 比例治疗44.6%,包括1例波齐替尼;42.9%的患者伴有脑转移。
在≥100 mg剂量水平下观察到部分缓解。在2例既往接受过Amivantamab治疗的患者中观察到缓解。在不同EGFR exon20ins突变亚型中观察到抗肿瘤活性。
RP2D剂量300 mg每日1次给药的客观缓解率为48.4%(15/31),疾病控制率(DCR)为90.3%(28/31)。截至数据截止日期,中位治疗持续时间为100天(范围1-422天)。最长缓解持续时间超过6个月,22例缓解者中的18例仍有缓解。
总而言之,DZD9008在既往接受过治疗的EGFR exon20ins突变NSCLC患者中表现出良好的安全性特征和有前景的抗肿瘤疗效。相关II期研究正在进行之中。
CLN-081 (TAS6417)
CLN-081 是再鼎拥有权益的一种新型口服EGFR-TKI,对EGFR 突变(包括 ins20)具有广泛活性,并且在体外对野生型EGFR 的活性弱于EGFR ins20 ,提示CLN-081 可能具有更有利的临床治疗窗口。ASCO年会上,CLN-081披露了一项针对晚期EGFR ins20 NSCLC开展的I/IIa 期剂量递增和扩展研究的中期结果(NCT04036682)。
在这项适应性试验中,I期剂量递增从加速滴定 (AT) 设计开始,并根据预先指定的安全标准或临床活性剂量转换为Rolling-Six设计。I期队列扩展发生在任何观察到缓解的剂量队列。从I期到IIa期的过渡基于Simon两阶段设计。
截至 2021年4月1日,45例患者接受了 CLN-081治疗,其中42例可评估。所有患者既往至少接受过一线铂类系统化疗。既往接受过至少二线治疗、免疫治疗、EGFR-TKI治疗的患者比例分别为73%、56%和40%。
安全性方面,所有不良事件(AE)的发生率为98%,其中3级及以上AE发生率为44%。治疗相关 AE (TRAE) 的发生率为98%,其中3级及以上TRAE发生率为18%。最常见的TRAE是皮疹 (76%)、腹泻 (22%)、甲沟炎 (22%)、恶心 (18%)、口腔炎 (18%) 、贫血(18%)、AST升高(16%)和皮肤干燥(16%)。3级及以上TRAE 包括贫血 (9%)、AST升高(4%)、ALP升高 (4%)、腹泻 (2%) 等。
在 150 mg BID 剂量下有 1 例 DLT(3 级腹泻)。5 名患者 (11%) 需要减少剂量,4例患者因治疗相关AE而减少剂量。
疗效方面,在42例可评估患者中,50%(21/42)观察到部分缓解(PR),其中13例已确认。在 100 mg BID 剂量下,54%(7/13)的患者达到PR,其中6例已确认。所有剂量水平的疾病控制率为64%(27/42)。
总而言之,CLN-081 具有可接受的安全性特征,相比其他EGFR抑制剂的腹泻发生率和严重程度有所改善,无须预防消化系统或皮肤相关毒性。在全剂量范围内、在多种不同的EGFR ins20变体中,以及既往接受EGFR-TKI(EGFR ins20 抑制剂)或检查点抑制剂治疗进展的重度预处理患者中,CLN-081表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。2期队列扩展剂量定为100 mg BID。
Amivantamab
5月22日,Amivantamab获得FDA加速批准,成为EGFR外显子20插入突变的成年NSCLC首个治疗方法。该药1期CHRYSALIS研究数据在WCLC2020会议期间公布的(Abs#3031),Amivantamab治疗铂类化疗失败EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者的ORR为40%,中位缓解持续时间11.1个月。中位PFS为8.3个月,中位总生存期(OS)为22.8个月。临床获益率(≥PR或SD≥11周)为74%。
来源:WCLC2020
考虑到CHRYSALIS 是一项非随机、单臂研究,外部对照 (EC) 可以辅助解释 amivantamab 疗效和了解实际治疗中未满足的需求。今年ASCO上公布的一项研究,在铂类化疗后进展的Exon20ins晚期NSCLC 患者中,对amivantamab与真实世界疗法进行了方案驱动的治疗比较。
CHRYSALIS研究amivantamab疗效分析集纳入了81例患者,外部对照(EC)分析集纳入了174例患者,真实世界数据来自 3 家美国公司(Flatiron、COTA 和 ConcertAI)。关键纳入标准包括:外显子 20ins aNSCLC、既往铂类化疗、铂类治疗后≥1 线和 ECOG PS 0 或 1。倾向评分加权用于校正年龄、脑转移、ECOG PS 和先前治疗线数 (LOT)的差异。
amivantamab和EC治疗组的基线人口统计学基本相似;与EC相比,amivantamab治疗组的亚洲患者百分比更高(55.6% 对 13%),既往接受治疗的线数更多,基线脑转移比例较低。
外部对照(EC)最常接受的治疗包括非铂基化疗(25.1%)、免疫治疗(24.2%)、含铂治疗(16.3%)和EGFR-TKI(16.3%)。
分析显示,接受amivantamab 和 EC治疗患者的中位PFS分别为8.3个月和2.9个月[HR = 0.47 (95% CI, 0.34, 0.65)],中位接受下一次治疗时间(TTNT)分别为14.8个月和4.8个月[HR = 0.40 (95% CI, 0.28, 0.57)];中位OS分别为22.8个月和12.8个月[HR = 0.49 (95% CI, 0.31, 0.77)]。
该研究提示,针对铂类化疗失败的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者,Amivantamab 显示出比实际治疗高 10 个月的 OS。外部对照的性能不佳,通常使用免疫检查点抑制剂、单药化疗和 EGFR TKI 治疗,凸显了这些药物的无效性以及在晚期NSCLC 中探索更多突变特异性疗法的迫切需要。
参考资料:
1# Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study.(ASCO 2021 # 9014)
2# Preliminary safety and efficacy results from phase 1 studies of DZD9008 in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations.(ASCO 2021 # 9008)
3# Safety and activity of CLN-081 (TAS6417) in NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations (Ins20).(ASCO 2021 # 9077)
4# Amivantamab compared with real-world therapies in patients with NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations who have progressed after platinum doublet chemotherapy.(ASCO 2021 # 9502)
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