3D 打印技术的诞生，为航空航天、军事、汽车和建筑等行业提供了新的设计思路和制造手段，也为生命科学领域的药物以及医疗器械的开发和制备开拓了新路径。相比传统技术，3D 打印技术的数字化设计和制造的高灵活性在制药上展现出优势，如可根据疾病机制和药物机理设计药物剂型，包括制剂产品的外部形状和内部结构、原辅料比例、药物的释放曲线等，也可实现复杂结构制剂的快速生产。约 25 年前，麻省理工学院（MIT）材料科学与工程学院教授 Michael Cima 首次报道了粉末粘结 3D 打印技术可应用于制药。从那时起，制药公司和研究机构对 3D 打印在制药领域的探索热情逐渐高涨。2015 年，美国 3D 打印公司 Aprecia 开发的全球首款 3D 打印药物 —— 治疗癫痫的 SPRITAM®（左乙拉西坦）获美国 FDA 批准上市，并于次年正式走向市场。继 SPRITAM 之后，2021 年 1 月，中国 3D 打印药物公司南京三迭纪医药科技有限公司（简称 “三迭纪”）首款产品 T19 获得 FDA 新药临床试验 (IND) 批准，成为全球第二款向 FDA 递交 IND 的 3D 打印药物，也是中国首个进入注册申报阶段的 3D 打印药物产品。目前，在全球 3D 打印药物领域活跃的公司和机构中，拥有进入注册申请阶段药物产品的只有 Aprecia 和三迭纪两家，且二者各代表一种 3D 打印工艺原理。SPRITAM® 是基于粉末粘结技术 ZipDose 开发和生产，而三迭纪的 T19 采用的是其独创的 MED（Melt Extrusion Deposition，热熔挤出沉积） 3D 打印技术。
今年 4 月，三迭纪与罕见病药物研发和商业化公司曙方医药（Sperogenix Therapeutics）达成产品开发和商业化合作，将共同为肺动脉高压（PAH）患者开发改良型新药 T22。为深入了解 MED 3D 打印技术以及 3D 打印在制药方向的应用，生辉与三迭纪公司联合创始人兼 CEO 成森平进行了对话，邀请她详细解读公司的原创技术，并分享她对于 3D 打印药物未来发展的观点。中国首家 3D 打印药物公司就 3D 打印药物的发展历程来说，2015 年是一个值得纪念的时间节点。全球首款 3D 打印药物获批上市、拥有全球第二款 3D 打印药物的三迭纪也在这一年诞生。就在 Aprecia 宣布其研发的 SPRITAM® 获批的前几日，三迭纪在南京正式成立。三迭纪是成森平第三个创业项目，从 2010 年初次创业至今，这位肯塔基大学毒理学博士始终活跃在医药领域。
图 | 三迭纪联合创始人兼 CEO 成森平（受访者提供）2010 年，成森平在美国旧金山创立 Pan-Pacific Biopharma, Inc.，作为扬子江药业在美国的分公司，为其在全球寻找适合的技术和产品并进行国产化。2014 年，成森平回到中国，在南京成立济行医药，从事国际医药咨询与商业合作业务。随后她将目光投向 3D 打印药物，是缘于和美国制剂界专家、太平洋大学药学院副院长李霄凌教授的一次交流，“他说有一个非常有意思的项目 —— 用 3D 打印做药物制剂，有可能成为新一代制药技术，虽然在专有设备开发、药物剂型研究、法规政策等方面都存在着巨大的挑战。”但这种新型制药技术如果成功开发，将为患者、药企以及监管部门带来非常大的价值，成森平认为该项目值得一做，便和李霄凌教授联合创办了三迭纪，构建从 3D 打印药物剂型设计、数字化开发到智能制药的全链条技术平台。目前，三迭纪已经建立了一支覆盖药学、设备、材料等 20 多个细分专业的研究团队，形成了多学科交叉型的完整研发体系，李霄凌教授任公司 CSO 一职。成立近 6 年来，三迭纪已经完成多轮融资，投资方包括天力士医药、晨兴创投、火山石投资、道彤资本、云启资本等。最近一笔融资为 2020 年 11 月公布的 A + 轮融资，该笔资金将主要用于 3D 打印药物产品开发和国际注册申报，以及大规模产线的建设。
（生辉根据公开信息整理）首创 MED 技术，普遍适用于固体制剂开发和生产目前，材料挤出成型（Material Extrusion）、粘合剂喷射成型（Binder Jetting）、材料喷射成型（Material Jetting）、粉末床熔融成型（Powder Bed Fusion）和光聚合固化（VAT Photopolymerization）这 5 种 3D 打印技术原理在药物制剂领域都有机构和公司进行了尝试和探索。Aprecia 公司采用的粉末粘结技术是粘合剂喷射成型原理的代表性应用，三迭纪则沿着材料挤出成型的方向开发了适用于制药的 MED 技术。成森平提到，“MED 工艺和设备都是为药物 3D 打印制备量身定制的，根据药物辅料的特性进行研制。适用于其他行业的 3D 打印技术如果尝试用于制药，都会存在比较大的缺陷。”她还详细介绍了 MED 技术的药物制备过程。首先，粉末状活性药物以及粉末或细颗粒高分子辅料按照预设比例加入到进料装置中，经过混合形成均匀分布的中间体材料；通过对混合物材料进行加热，使其形成可流动的半固体，并将它们传送到精密的挤出装置中；在对半固体混匀材料温度和压力的严格控制下，挤出可精准定量的线材，且在三维运动平台上按照预先设计好的三维结构层层堆积，制备成药物制剂。“MED 独特的精密挤出装置可实现药物的高精度打印，将药片质量偏差控制在 ±1% 范围内。”
图 | MED 3D 打印工艺原理图成森平说，“我们设计的结构制剂一般由几种组份构成，每种组份对应一种混合物料，上图呈现的只是一种混合物料的打印。我们的打印设备集成了多个这样的进料、混匀和挤出装置，通过打印平台的协同来构建一个复杂的三维结构药物制剂。”“使用粉末进料几乎对原料药没有限制，工艺设计中对温度的控制也使得绝大多数化合物适用于 MED。” 目前，MED 被业内认为是固体制剂领域最普适和最具临床应用价值的 3D 打印药物技术。三迭纪的首款药物 T19 就是由 MED 技术开发而成。T19 是根据时辰治疗学原理，针对类风湿性关节炎症状的昼夜节律变化自主设计开发的 3D 打印药物。“患者睡前服用 T19，血液中的药物浓度会在疼痛、关节僵硬及功能障碍等疾病症状最严重的早晨达到高峰，并维持其日间血药浓度，实现药物治疗的最佳效果。”目前，T19 已在印度顺利完成首次人体预 PK 研究，候选剂型和处方一次试验即在人体内达到目标 PK 曲线。成森平表示，“今年，我们计划向中国 NMPA 递交临床研究申请，并在美国启动 T19 的人体 PK 研究。”除了目前有明确申报时间的产品外，三迭纪将增设第二梯队的自研产品管线，开拓新技术的临床应用场景，并对外授权自研产品的全球和中国商业权力。同时，三迭纪正在快速扩大生产能力，进一步降低生产成本，并提升设备的智能化程度。三迭纪也将在全球拓展与药企在新药开发上的合作，扩大新技术的商业应用价值。“技术最好的护城河是持续创新”，接下来，三迭纪将拓展不同原理的 3D 打印技术在制药领域的应用，并进行 3D 打印在口服生物大分子方向的研究探索。3D 打印将推动制药现代化2017 年，美国 FDA 发布促进新兴技术用于制药的行业指南，3D 打印和连续化生产被视为重要战略方向之一。对于 3D 打印在制药领域的应用，成森平表示，“每种 3D 打印技术从在原理上可行，到能够真正用于制药，且符合药品法规的监管要求，需要大量的时间和资金，更需要极强的创新创造能力。”MED 3D 打印药物技术就经历了这样的过程，“过去几年，我们都集中精力在解决未知问题和开发核心技术上，同时积累数据让 FDA 认可，并布局专利保护创新。由于全新工艺的特点和制药行业的特殊性，我们没有太多经验和成果可以借鉴，这对研发团队的理论知识、创新思维和科研能力要求都非常高。” 不过，“幸运的是，我们已经取得了阶段性的成功。目前 MED 已经实现了千万片级别的生产能力，且生产成本较低。并且，我们争取到了参与制定美国药典（USP）3D 打印药物行业标准的机会。”每一项新兴技术走通技术、产品、法规的道路，并实现商业化绝非易事。但制药技术的革新和现代化对行业的升级和促进意义重大，值得尝试。-End-
