英国药物和保健品管理局警告：吡非尼酮有严重肝损伤的风险
导读
2020年11月16日，英国药物和保健品管理局警告吡非尼酮有严重肝损伤的风险，提出有关肝功能测试的建议 [1] 。
吡非尼酮
吡非尼酮这个药可能肝病专业的医生不太熟悉。吡非尼酮的化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。该药于2008年首先在日本批准上市，后又于2014年获美国FDA批准上市，2016年在我国获批上市，用于治疗特发性肺纤维化患者 [2,3] 。近年来，一些动物试验发现该药还具有逆转肝纤维化的作用 [4-6] ，并已有将该药用于治疗非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎、丙型肝炎和自身免疫性肝炎导致的肝硬化的报道 [7,8] 。
吡非尼酮相关肝损伤
英国药物和保健品管理局本次对吡非尼酮相关肝损伤发出警告主要源于最近的2篇文献报道了该药导致严重肝损伤死亡的病例。
2018年，Verma等 [9] 报道1例77岁患者既往有帕金森病5年，一直服用左旋多巴/卡比多巴治疗，病情稳定，既往肝功能正常。因近期被诊断出特发性肝纤维化给予吡非尼酮200 mg，每日3次口服治疗。1个月后出现消化道症状和肝功能异常，胆红素明显升高，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他原因导致的肝损伤，考虑与吡非尼酮有关。尽管吡非尼酮被停用，但患者的肝病很快进展为急性肝衰竭并发肝性脑病和肾衰竭，最终导致死亡。尸检发现患者肝组织病理改变符合药物性肝损伤的病理改变。
2019年，Benesic等 [10] 报道1例75岁男性肺纤维化患者在接受吡非尼酮治疗1年后因胃食管反流加用埃索美拉唑40 mg/d。3天后患者出现肝功能异常，出现黄疸。尽管两种药物均被停用，但患者肝病进展，转氨酶的进一步升高，黄疸不断加深，肝活检显示为药物性肝损伤的病理改变，最终患者死于败血症、乳酸性酸中毒和多器官衰竭。作者认为，埃索美拉唑是已知的细胞色素P450酶的底物，联合应用可能因药物相互作用影响吡非尼酮在肝脏的代谢，导致急性肝损伤。
吡非尼酮相关肝损伤的发生率
在大型随机对照试验中，吡非尼酮组4%的患者ALT或AST升高>3倍正常上限（ULN），而安慰剂组<1%；大多数患者的肝功能异常为无症状或一过性的，继续治疗患者可以耐受，但有大约1%的患者需要停用药物 [11] 。英国药物和保健品管理局认为吡非尼酮导致的严重肝损伤发生率约1/100到1/1000 [1] 。
英国药物和保健品管理局的建议
英国药物和保健品管理局建议使用该药治疗的患者定期监测肝功能（在治疗前应进行肝功能的检测，开始治疗的6个月内每月检测1次，以后每3个月检测1次）， 同时避免与该药有相互作用的药物联合应用。
对于在吡非尼酮治疗期间出现肝功能异常者，英国药物和保健品管理局建议，ALT/AST升高>3～<5 ULN但没有胆红素升高者应停用有相互作用的并用药物，排除其他原因导致的肝损伤，密切监测患者，并视患者的情况决定是否停药或减量使用；对于ALT/AST升高>3～<5 ULN伴胆红素升高或ALT/AST>5 ULN者应立即停用吡非尼酮，且不能再次使用，并严密监测患者的肝功能。
参考文献
[1]MHRA. Pirfenidone (Esbriet): risk of serious liver injury; updated advice on liver function testing[EB/OL]. (2020-11-16) [2020-11-22]. http://www.gov.uk/drug-safety-update/pirfenidone-esbriet-risk-of-serious-liver-injury-updated-advice-on-liver-function-testing .
[2]Bando M. Pirfenidone: Clinical trials and clinical practice in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Investig. 2016. 54(5): 298-304.
[3]George PM, Wells AU. Pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017. 10(5): 483-491.
[4]García L, Hernández I, Sandoval A, et al. Pirfenidone effectively reverses experimental liver fibrosis. J Hepatol. 2002. 37(6): 797-805.
[5]Chen G, Ni Y, Nagata N, et al. Pirfenidone prevents and reverses hepatic insulin resistance and steatohepatitis by polarizing M2 macrophages. Lab Invest. 2019. 99(9): 1335-1348.
[6]Salazar-Montes A, Ruiz-Corro L, López-Reyes A, Castrejón-Gómez E, Armendáriz-Borunda J. Potent antioxidant role of pirfenidone in experimental cirrhosis. Eur J Pharmacol. 2008. 595(1-3): 69-77.
[7]Philips CA, Padsalgi G, Ahamed R, et al. Repurposing Pirfenidone for Nonalcoholic Steatohepatitis-related Cirrhosis: A Case Series. J Clin Transl Hepatol. 2020. 8(1): 100-105.
[8]Poo JL, Torre A, Aguilar-Ramírez JR, et al. Benefits of prolonged-release pirfenidone plus standard of care treatment in patients with advanced liver fibrosis: PROMETEO study. Hepatol Int. 2020. 14(5): 817-827.
[9]Verma N, Kumar P, Mitra S, et al. Drug idiosyncrasy due to pirfenidone presenting as acute liver failure: Case report and mini-review of the literature. Hepatol Commun. 2018. 2(2): 142-147.
[10]Benesic A, Jalal K, Gerbes AL. Acute Liver Failure During Pirfenidone Treatment Triggered by Co-Medication With Esomeprazole. Hepatology. 2019. 70(5): 1869-1871.
[11]LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. 2012. Bethesda (MD). National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.