氟化应用实例

氟被称为“a small atom with a big ego”,是元素周期表中电负性最大的元素,其与碳形成的C-F键比碳与其它元素形成的单键都要强,因而C-F键很难断裂,更重要的是,在有机分子中引入氟原子或含氟取代基常常会引起其物理、化学性质以及药理生理活性的改变,这使得含氟化合物在医药、 农药及功能材料等领域的应用备受关注。但是,尽管氟在地壳中含量丰富(也是含量最丰富的卤素),天然存在的有机氟化物却很少,因此,如何高效地将氟引入到有机化合物中已成为目前有机合成的研究热点之一。
由于C-F键键能高,加上氟原子半径小,能够被碳链骨架紧紧包住,起到了良好的屏蔽保护作用,使之不易受其他原子的进攻而发生化学反应,此外,氟元素本身活性高、电负性大,使其在特定的位置上引入氟原子难度增大,所以含氟有机化合物的合成研究具有极大的挑战性,有机氟化合物的合成在很大程度上是基于氟化试剂和氟烷基化试剂以及相关反应的发展。向有机分子中引入氟原子或含氟基团主要有两种途径:一是直接氟化法,即通过亲电或亲核氟化试剂在非氟底物上直接引入氟;二是含氟砌块法,即从含氟原料出发,通过官能团的转换和C-C键的形成合成含氟有机分子。亲核氟化是合成有机氟化物最有效的方法之一,不仅可以用于合成各种含氟砌块,包括一些氟烷基化试剂,也可以用于在医药和农药分子中直接引入氟原子。在众多的亲核氟化试剂中,由SF4衍生出来的试剂如DAST和Deoxo-Fluor被广泛用于醇、醛、酮以及羧酸等的无需预活化的脱氧氟化反应,这种脱氧氟化的驱动力源于硫原子对氧的强亲和力。基于此,近60年来,化学家们发展了各种各样的含硫氟化试剂。
以下是一些应用实例:
1
氟化试剂
1958年,Smith首次揭示了由SF4参与的脱氧氟化反应,之后SF4被成功地应用到醇、醛、酮以及羧酸的脱氧氟化反应。其合理的机理表明,由SF4经预活化后形成的三氟硫鎓正离子与氧结合,所形成的中间体与氟负离子经过SN1或SN2反应得到最终产物。
Smith, W. C. US 2859245, 1958.
尽管SF4作为氟化试剂取得了不错的效果,但由于它的气体特性和高毒性阻碍了它在实验室的应用。直到1975年,Middleton等人发展了DAST作为更有用氟化试剂,能够在温和的条件下将羟基和羰基氧转化成氟,但后来发现,DAST的热稳定性相对较低,在温度较高时有爆炸的可能,这种潜在的风险成为大规模氟化反应时不得不考虑的因素。之后,化学家们又发展了Deoxo-Fluor(BAST)和MOST,这两种试剂被认为相比于DAST更加安全,并且有着相当甚至更好的反应活性。DAST和Deoxo-Fluor在对二级脂肪醇进行氟化时有着很好的立体选择性,产物的构型是否保持取决于在反应过程中是否有邻基参与作用,如以下两个例子:
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13111.
J. Org. Chem. 2009, 74, 2850.
随后,热稳定性更好的氟化试剂XtalFluors和Fluolead被应用到反应中,这些试剂均是结晶状固体。XtalFluor-E和XtalFluor-M都可以通过SF4制备得到,相比于DAST和MOST,这两种试剂在进行脱氧氟化反应时往往需要外加的氟源或碱来促进反应的进行,如2009年Beaulieu等人报道的简单酮的脱氧氟化反应:
Org. Lett. 2009, 11, 5050.
与此同时,Umemoto等人也发展了一种选择性的氟化试剂Fluolead,据报道可以选择性地将二醇转化成芳基亚磺酸酯的单氟化合物:
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 18199.
全氟丁烷磺酰氟(PBSF)已作为一种商品化的试剂用于醇的脱羟氟化反应,2004年,Yin等人发现外加的氟源和三级胺的结合物可以促进PBSF对伯醇的氟化反应:
Org. Lett. 2004, 6, 1465.
相比于以上提到的脱氧氟化试剂,TASF是一种高度亲核的“裸”氟离子源,自其在1976年被发现以来,TASF已成为制备烷基氟化物的优良氟化试剂,也是许多转化过程中的常用活化剂。
J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1122.
2
三氟甲基化试剂
三氟甲基苯硫醚(PhSCF3)是一种稳定的化合物,可以通过PhSCH3经三氯化反应后与卤素交换得到。在1996-1997年,Yokayama等人利用PhSCF3实现了多种醛、酯以及亚胺的三氟甲基化反应:
Synlett 1996, 1191./Synlett 1997, 907./Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3443.
PhSCF3经氧化后能够得到两种新的三氟甲基化试剂,这两种试剂很容易受到亲核物质的进攻而释放出三氟甲基阴离子。2003年,Prakash等人利用氧化后的PhSCF3报道了一例由烷氧基诱导的三氟甲基化反应:
Org. Lett. 2003, 5, 3253.
2008年,Shibata等人发展了NN-二甲基-S-三氟甲基亚砜亚胺四氟硼酸盐作为三氟甲基化试剂,在碱存在下实现了酮及其衍生物α位的三氟甲基化反应:
Eur. J. Org. Chem. 2008, 3465.
早期对三氟甲基化的研究主要集中在亲核试剂的直接三氟甲基化反应上,2010年,Mangier等人以S-三氟甲基取代的苯并噻吩化合物为三氟甲基化试剂、烯基硅基醚为底物,得到了唯一的螺环产物,证明了单电子转移途径的可能性:
Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5388.
与氧化脱羧通常比较困难的全氟羧酸相比,全氟烷磺酸盐(RfSO2M)由于硫原子的富电子性,很容易进行氧化脱硫以释放全氟烷基自由基。2011年,Baran等人揭示了一种非常实用的N-杂环化合物的C-H三氟甲基化,适用于各种杂芳体系,并显示出了良好的官能团耐受性:
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011, 108, 14411.
与需要外加的氧化剂来生成全氟烷基自由基的全氟烷基磺酸盐相比,全氟烷基磺酰卤可以在氧化还原中性的条件下制备全氟烷基自由基,如2012年,Jiang等人报道了三氟甲磺酰氯参与的双键的三氟甲基化反应:
Chem. Eur. J. 2012, 18, 15158.
在众多的三氟甲基化试剂中,氟磺酰基二氟乙酸甲酯(也叫Chen’s试剂)是一种便宜、稳定、温和的三氟甲基化试剂,能够实现(杂)芳基,烯基,烯丙基,甚至烷基卤化物的三氟甲基化反应,并且具有良好的官能团兼容性,其最早是在1989年由Chen报道:
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 705.
3
二氟甲基化试剂
相比于三氟甲基化试剂,可用于直接二氟甲基化的试剂在很大程度上局限于亲电反应,更不用说缺乏普遍适用性,虽然直接的亲核二氟甲基化试剂已有报道,但受限于试剂结构以及苛刻的反应条件,难以有比较大的应用。2003年,Prakash、Hu和Olah共同合成了一种亲核二氟甲基化试剂PhSCF2TMS,并在2005年报道了其参与的简单羰基化合物的二氟甲基化反应:
J. Fluorine Chem. 2005, 126, 529.
与二氟(苯硫基)甲基化反应相比,二氟(苯磺酰基)甲基化是实现二氟甲基化的一种更有效的方法,这不仅是因为在金属还原剂的作用下,处于磺酰基α位的CF2H更容易发生反应,也是因为苯基磺酰是一个在二氟化基团以亲核、亲电和自由基方式引入过程中更有效的活化基团。其中之一的例子如2010年,Hu课题组报道的在LiHMDS存在下,亚磺酰亚胺的苯磺酰二氟甲基化反应,能够以优秀的收率和dr值得到目标化合物:
Chem. Eur. J. 2010, 16, 11443.
将二氟甲基苯磺酰基的其中一个氧用氮取代,可以得到相比于二氟甲基砜更强的亲电二氟甲基化试剂,与此同时,由于氮原子对电性的调节,使得S-二氟甲基亚砜亚胺可以根据反应成为吸电子基团或供电子基团,这意味着整个二氟甲基化分子既可以作为亲核试剂使用,也可以作为亲电试剂使用,如2012年,Hu等人报道了N-TBS保护的二氟甲基苯亚砜亚胺作为亲核试剂的例子:
J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16999.
正如前文提及的,芳基三氟甲基硫鎓盐是一类强效的三氟甲基化试剂,被广泛用于三氟甲基化反应的研究中,但是结构类似的二氟甲基化试剂报道较少,而且种类也不多,如2007年Prakash等人由PhSOCF2H合成了一类高效的亲电二氟化试剂,据报道可用于在胺、咪唑等的杂原子上引入二氟甲基:
Org. Lett. 2007, 9, 1863.
类似于三氟甲磺酸盐,2012年,Baran等人首次合成了二氟甲磺酸锌,并用以实现了多种杂环的C-H二氟甲基化反应,并显示出了良好的官能团兼容性:
J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494.
Chen在FSO2CF2CO2Me的基础上同时也发展了FSO2CF2CO2H和FSO2CF2CO2TMS并将它们作为二氟甲基化试剂应用到反应中,如:
J. Fluorine Chem. 1989, 44, 433.
α, α-二氟硫化物可通过1, 1-二氟烯烃的苯硫化、硫化物的二氟化或二氟(芳基硫基)甲基化制备得到,由于一系列的氟化硫化物廉价易得,烯烃与这些化合物的二氟烷基化将是一种在有机化合物中引入二氟烷基的重要方法。一个简单的例子如2003年,Lequeux等人报道的直链醛的二氟化反应:
Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 2486.
二氟甲基2-吡啶基砜,最初用于羰基化合物的二氟烯化,也能被用来制备稳定的α-二氟磺酸盐,如2011年,Prakash等人报道了在碱的作用下,二氟甲基2-吡啶基砜对烷基碘或三氟甲磺酸酯的二氟化反应,最终以极高的收率得到目标化合物:
Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 2559.
4
一氟甲基化试剂
一氟甲基化反应在基于电子等排体的药物分子设计中占有重要地位,直接的一氟甲基化反应局限于亲电和自由基反应,以亲核方式进行反应的一氟甲基化试剂报道较少,主要原因它们相对低的热稳定性,如FCH2Li和FCH2MgX。亲核苯磺酰氟甲基化是在分子中引入氟甲基的一种重要方法,在已有工作的基础上,化学家们也陆续发展了多种亲核一氟甲基化试剂,并取得了不错的结果。如2008年,Hu等人利用一种α-氟-β-酮砜化合物实现了底物上的一氟甲基化反应,能够以优秀的收率得到一系列苯环上不同吸电子或给电子取代的目标化合物:
J. Org. Chem. 2008, 73, 5699.
类似地,化学家们也发展了许多氮上不同取代的氟甲基苯基亚砜亚胺类化合物作为一氟甲基化试剂,取得了令人满意的实验结果,如Shibata等人在2011年报道了对羰基氧、羧酸和酚羟基等的一氟甲基化反应:
Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 1885.
前文提及了芳基二氟甲基硫鎓盐可作为二氟甲基化试剂,芳基一氟甲基硫鎓盐也被应用于底物的一氟甲基化反应中,如2008年,Prakash等人在相同的底物下实现了对一氟甲基的引入:
Org. Lett. 2008, 10, 557.
在2012年,Baran合成二氟甲基磺酸锌的同时,同时也合成了一氟甲基磺酸锌,并在相同的底物中完成了对一氟甲基的引入:
Nature 2012, 492, 95.
除了氟甲基苯砜化合物可以作为一氟甲基化试剂外,其单氧化的亚砜衍生物也能实现对底物上一氟甲基的引入,如Yamakawa等人报道了对简单醛α位的取代氟甲基反应,取得了不错的结果:
Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5599.
相比于N-TBS保护的一氟化试剂,N-Ts取代表现出的更加缺电子性使之成为一个更好的离去基团,目前,已经有几种S-苯基-N-对甲苯磺酰基亚砜亚胺化合物被报道用于一氟甲基化反应,如:
Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2799.
除了上述一氟甲基化试剂外,化学家们还发展了多种杂芳环取代的砜类化合物用于一氟甲基化反应,显然相比二氟甲基化试剂,一氟甲基化试剂的结构更具有灵活多变性,如2003年,Pazenok等人以苯并噻唑取代的氟乙基砜实现了对酮的脱氧一氟化反应:
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8127.
总结
氟无疑是宇宙中最神奇的化学元素之一,过去十年,有机氟化合物被广泛应用于制冷剂、药物、农药、表面活性剂和化学材料中,然而由于自然界缺乏形成碳氟键的有效机制,导致我们今天使用的有机氟化合物几乎都是人造的。含硫化合物拥有丰富的化学性质,加上S-F,S-O,S-C这些化学键特有的反应性,使得含硫氟化试剂显示出了卓越的氟化和氟烷基化能力,纵观几十年化学家们对氟化试剂的研究,从SF4、DAST、Deoxo-Fluor到XtalFluors和Fluolead,清楚地展示了含硫氟化试剂巨大的发展空间和应用前景,相信以后会有更多新型、高效、环保的含硫氟化试剂得以开发并应用到有机合成反应中。

参考文献:

[1] Chemical Reviews 2015, 115, 2, 765-825.

[2] “Small atom with a big ego” was the title of the ACS Symposium in San Francisco in 2000.

[3] Chemical Society Reviews 2008, 37(2): 308-319.

[4] 刘园园,赵翊晓,陈焱锋,杨先金 Organo-Fluorine Industry 2018, 3, 54-64.

注:文中图片均来源于参考文献

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