【罕见病】辗转多年仍无法确诊的他们，在新技术下终于释然
Elizabeth Davis（上图）在6岁时突然开始用脚趾走路，此后她一直在寻找这一问题的答案。随着时间的推移，她开始出现其他症状，包括足痛、下肢无力、双臂周期性无力、声音低沉等。当她走路时，膝盖会蜷一起，足趾向下卷曲。在她成年后，她连一些简单的事情（如买东西）都无法独立完成。
这些年，Davis看了无数的医生。从九岁起，骨科专家先后四次为其行足跟腱延长手术。神经学家对她的大脑和脊柱进行了MRI扫描。但是没有医生能确诊她所患何病。在她三十多岁时，一名医生认为她可能患有脑瘫，后来她被诊断为遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia），但没有人能够确定。“我只是想知道100%的确诊结果”，Davis说，她现在40岁，已是两个孩子的母亲， “但是没人能告诉我答案。”
最终，在2012年，Davis参加了一项试验，该试验由北卡罗来纳大学开展，科学家使用血液样本来测序她的外显子。历经三十多年的等待，她终于知道了自己的问题所在：GCH1基因突变。该突变提示，一种名为左旋多巴的药物可能对她有效，该药可为大脑提供多巴胺，帮助治疗帕金森症患者。三天后，她站在商店里，感觉足趾不再卷曲。两个月后，她在无人陪伴下漫步至诊所，这是她17年来首次不用拄拐。
这样的故事为下一代基因测序有可能改变人们的生活带来了希望。现在基因测序变得更加便宜，在罕见病诊断方面不断取得进展，给出医学之谜的答案。但北卡罗莱纳大学的医学遗传学家James Evans则认为要持谨慎态度。Davis疾病症状的完全消退，让她成为了一个罕见的例外。如何解释海量遗传密码中的小标志，仍然存在极大的不确定性。甚至当明确诊断出现时，医生通常也无能为力。
“有很多患者年复一年进行多项检查。如果选择做基因测序，也许能得到一个答案”，加拿大多伦多病童医院的遗传学家Christian Marshall如是说，“它可以结束一个人的诊断之旅”。
“全球基因”（Global Genes）（美国患者权益维护组织）估计，全球有3.5亿人罹患罕见病。其中一半是儿童，约80%是遗传病。哈佛大学医学院的分子遗传学家Heidi Rehm说，到目前为止，数十万人接受了外显子组和基因组测序，数以千计的人经测序确诊。她说，有时，诊断使生活改变，甚至拯救生命。当医生发现多个不相关的个体出现同样的罕见病时，医生就能定义新的疾病，可帮助之后的患者更快地找到答案。
尽管存在成功的病例，仍有多达75%的疑似遗传病患者在基因测序后依然没有得到答案。原因之一是，能阅读编码是不够的，困难的是，如何解释它。对于相同的基因组，不同团队经常提供相互矛盾的分析；在最近的一项研究中，9家诊断实验室分析了99个遗传异常，引人注目的是，达成一致的结果最终只占71%。
难以达成一致的原因之一是，遗传变异非常常见。一个典型的基因组包含数百万的遗传变异，这些可能影响也可能不影响个体健康。英国韦尔科姆基金会桑格学院研究所的Matthew Hurles说，一些疾病涉及多个基因变异共同发挥作用。
为找出突变的含义，数个团队正在编译大数据集，并鼓励数据共享。
同时，研究者正试图解决这一问题：当测序结果显示潜在变异，但这些突变又与正在研究的医学问题无关时，应如何应对？例如，对发育延迟的儿童进行测序，可能揭示出高于正常的患乳腺癌或阿尔茨海默病的风险。这些次要结果出现在大约1%的测序人群中，Rehm 说，带来的问题包括如何与患者分享这些结果，以及可能给其家人带来的伤害。
然而，将诊断转化为治疗仍的过程中，仍问题重重。大多数获得答案的患者发现自己处于这样一个境地：新发现疾病没有治疗或治愈手段。不过，许多患者认为，基因组测序仍然带来了一定程度的安宁，尤其是多年来一直在不同的医生间辗转问诊。在有了分子诊断后，患者获得了验证，有一种结束的感觉。他们可以得知，突变是遗传造成的，还是自发获得的，为其家庭提供了有价值的信息。
SophiaMercer是北卡罗来纳州的一名全职母亲。2012年，北卡罗莱纳大学的一项测序研究表明，她5岁的女儿Grace在DYRK1A基因上有突变，这时，她感觉如释重负。在经过多年的检查和错误诊断后，测序结果最终解释了导致Grace身心残疾（包括小头畸形和总体发育延迟）的病因。
Grace现在11岁，还穿着纸尿裤，上课时存在听力障碍。当受到惊吓时，她会用手捂住耳朵跑开，丝毫不考虑自身的安全。基因水平检测，可以帮助医生和专家们排除其他疾病（如多动症）。此诊断也减轻了Mercer的内心的愧疚感，她之前认为一定是她在怀孕期间做了一些错误的事情才导致Grace出现问题。通过Facebook，她还找到了针对DYRK1A突变家庭的国际组织的支持援助。现在Mercer的家庭成员也更加亲密了。“我们了解到也有其他孩子出现与Grace同样的问题。”Mercer说，“能够弄清我女儿身上具体发生了什么状况，这本身就是一个奇迹。”
参考文献：Nature 2016;537:S64-S65