Nature neuroscience：以连边为中心的人类大脑皮层功能网络揭示了重叠的系统层次结构
网络神经科学依赖于以节点为中心的网络模型，其中细胞、细胞群和更大的区域通过解剖或功能连接相互沟通。然而这类模型不能解释连边之间的相互作用。在本研究中，我们开发了一个以连边为中心的网络模型，构造了“连边时间序列”和“连边功能连接”(eFC)。通过网络分析，本文的研究表明，在静息态时，eFC在数据集之间是一致的，并且在同一个体的多次扫描中是可复制的。本文的结果证明，对eFC的聚类可产生连边的“社区”（这里使用的k-means方法，是社区检测的常用方法，社区是一种直白的翻译，可以将其理解为一类具有相同特性的节点的集合），自然地将大脑分成重叠的社区，感觉运动和注意力网络中的区域表现出较大程度的重叠。本文证明了eFC是由感觉输入的变化系统地调节的。在未来的工作中，以连边为中心的方法可能有助于识别疾病的新的生物标志物，描述个体的变化，并映射高分辨率的神经网络的结构。本文发表在Nature neuroscience杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）
思影曾做过多期关于脑网络的文章解读，可结合阅读：
Biological Psychiatry：精分患者大脑的组织体积变化与脑网络
以节点为中心的方法的一个限制是，它不能捕获连边之间的潜在联系。在其他科学领域，对网络连边进行优先排序为复杂系统的组织和功能提供了重要的洞见。例如，通过建模和分析连边-连边交互作用的图形。尽管如此，网络神经科学在很大程度上仍然集中在节点特征和分区上。另一方面，最近的几项研究已经开始从相互作用的连边的角度对大脑网络进行建模，包括一项基础研究，将图论度量应用于相互关联的白质束的白质连接图。虽然该研究非常新颖，但这种方法从未被广泛采用，因为它们的构造方法依赖于研究者对技术方法的理解和具体参数的阈值设定，无法得到大范围的重复和验证。
从神经科学的角度来看，eFC可以被看作是大脑网络传统节点中心表示的延伸和补充。在以节点为中心的网络模型中，功能连接表示从空间不同区域记录的活动的时间相关性，通常被解释为区域间通信的度量。也就是说，更强的功能连接被认为反映了大脑区域之间“交流”的时间平均强度。而eFC更多的反映的大脑不同区域之间的通信是如何随着时间的推移而演变的，并可以用与皮尔逊相关法类似的计算过程来最终评估类似的模式是否同时发生在大脑中。
在这项研究中，作者们证明了eFC是高度可复制的，无论是在不同的数据集中，还是在个人的多次扫描中。并且使用聚类算法可以将eFC网络划分为不同的社区。每个社区可以通过将社区属性映射回单个节点来判断是否存在重叠较大的社区。研究者们发现，相比于传统的节点为中心的网络社区分割方法更容易发现互相的社区而言，eFC中发现了存在大量节点重合的社区组织。与其他大脑系统相比，与感觉运动和注意力网络相关的大脑区域参与了多个社区，存在大量重叠。但与其他大脑系统相比，这些相同的区域所参与的社区类型是相似的。最后，我们比较了在静息态时和被动观看电影时的eFC的组织，发现eFC被感官输入的变化一致和稳定地调节。
方法和结果
eFC的构建
许多研究在网络方法研究大脑是以节点和连边分别代表大脑区域和成对区域之间的相互作用的。在本文中，我们使用了一种更易于探索不同连边之间交互作用的方法来构建了以成对区域之间的连边为节点构造的边中心网络方法。
我们使用了一种非常适合功能脑网络数据的方法，它可以直接使用时间序列数据进行计算，并且与通常用于评估区域间功能连接强度的Pearson相关系数密切相关。我们将使用此过程获得的矩阵称为eFC。
从给定的区域时间序列开始，计算eFC可以分三步完成：
(1) 先计算获得每个大脑区域的时间序列的z-score，(图。1a，d，也就是对每个时间点的值做z变化，即标准化)。
（2）接下来，对于所有的大脑区域（在这里我们把大脑可划分为的区域表达为n），我们计算它们两两之间（计算两两之间就是算n*（n-1）次，因为自己和自己不计算，又由于是两两之间，因此不区分“你我”还是“我你”的方向性，因此总计就是计算了n*（n-1）/2次，那我们获得的新的连边数也即是后文所称的节点数的数量也是：n*（n-1）/2）的z-scoring时间序列的点积(图。1b，e)。在这样的计算下，我们可以形成一组新的时间序列，本文称为“连边时间序列”，其元素表示大脑区域对之间的瞬时共波动的幅度，它的整个时间序列的平均计算结果是完全等于Pearson相关系数的(图。1c，这也是为什么作者在前文称这种方法是皮尔逊相关方法在时间维度上的“展开”的原因)。当两个区域的活动在同一时刻向同一方向偏转时，共波动值为正，当活动在相反方向偏转时为负，当活动接近基线时为零。重要的是，这些连边时间序列的大小与扫描内的运动是无关的(具体见补充材料)。
（3）最后一步，对连边时间序列对之间进行和皮尔逊相关非常相似的计算就可以获得这两条连边时间序列的共变关系。当在所有对的边上重复时，结果就会是一个逐边矩阵，其元素被归一化到区间[-1，1](图1。1f和2a)。
虽然eFC是一个新的结构，但我们注意到计算eFC的前两个步骤与用于计算节点功能连通性(nFC)的步骤相同；任何共波动时间序列的平均值只是Pearson相关系数。鉴于eFC在数学上与nFC有关，我们首先是否计算了是否有可能使用nFC的估计来近似eFC。虽然eFC的计算可以有效地实现，但在eFC矩阵上执行某些操作将在计算付出比较昂贵的代价(它是一个完全加权的[M×M]矩阵，其中，N是大脑划分的节点数，
；这样会出现的问题是当N较大的，对这个连边为中心的矩阵的计算的代价将是更大的)。但由于维数的差异，无法直接比较eFC和nFC。因此，我们使用了nFC的连边权重来近似eFC。最简单的方法是将区域对{i，j}和{u，v}之间的连边连接建模为这些区域之间可以形成的六条边的线性组合（也就是i、j、u和v这四个区域最大的配对组合数，共6种完全不同的，此处仍旧不区域连边方向）。虽然该模型表现不佳，但我们可以通过包括基于节点连通性的交互项来提高其性能，即nFCij×nFCuv。总的来说，这些观察表明，使用nFC的线性组合不能很好地近似eFC，但是，随着非线性变换以及相互作用项，nFC可以近似eFC。然而，这些变换是不直观的，近似仍然不能完全解释eFC中的方差。
接下来，我们探讨了eFC的变化。我们发现eFC权重在三个独立获取的数据集之间是相似的，从我们的预处理过程中回归全局信号引起了eFC权重的一致向上移动，类似于它对nFC的影响。此外，我们发现，使用观测数据估计的连边时间序列计算的eFC的总体模式与使用相位随机的时间序列（也就是我们平时所说的构造零模型数据）估计的连边时间序列的eFC模式无关。
最后，我们讨论了eFC是否具有nFC类似的社区的特点——其活动与自身社区成员高度相关，但与其他社区成员弱相关或反相关的大脑区域。为了解决这个问题，我们将nFC网络中的每一个连边按照它是在大脑系统内还是在大脑系统之间进行分类，从而在eFC图中产生了三种可能的连接组合：eFC可以连接两个都属于同一社区的连边、两个都位于社区之间的连边或一个位于社区内部的连边和一个位于社区之间的连边。总的来说，我们发现eFC对社区内连边的作用明显强于其他两类。有趣的是，我们发现eFC可以通过认知系统来进一步区分。
数据处理业务介绍：
人大脑皮层重叠的群落结构。
虽然在使用nFC时，获得大脑区域的重叠社区可能是困难的，但在eFC结构中，重叠是固有的(因为它毕竟是计算的节点对之间的连边和连边之间的关系，它的计算方法本身就在不同连边上至少同享一个节点的信息，因此重叠是自然的)。对eFC矩阵进行聚类可以将每个边分配给一个社区。每个连边都与两个大脑区域（它连接的节点)相关联）。因此，连边社区分配可以映射回单个大脑区域，并且由于每个区域都与N-1连边相关联，因此允许一个大脑区域同时保持多个社区分配。
在本节中，我们对eFC矩阵进行聚类，以发现人类大脑皮层中的重叠社区。更具体地说，我们使用修改后的k-means算法将eFC矩阵划分为不重叠的社区，并将连边分配映射回单个节点。
在图 4中，展示了用k=10获得的代表性社区。为了证明社区检测方法在我们的数据中捕获了有意义的方差，我们给出了连边共波动时间序列、eFC矩阵和社区共分配矩阵，并根据导出的社区进行了重新排序(图1。4a-c)。在这里，共分配矩阵的元素表示通过分区将两个边分配给同一个社区的概率（使用概率是因为作者们测试了从k=2到k=20的社区数量来保证方法的稳定性）。
图 2|eFC矩阵的组织。
a.eFC矩阵。这个图中的节点表示传统的nFC矩阵中的边。这里的节点是根据相应的连边是在认知系统内还是在认知系统之间上色的。系统内部连边被黑色包围。
b.eFC矩阵，其中行和列对应于大脑区域对。
c.二维直方图显示eFC与连边所属的nFC权重乘积之间的关系。
d.四个节点定义的四边形的面积与eFC之间关系的二维直方图。
e.在连边之间的平均eFC，其中两个连边落在系统之间(n=2.3×108)，其中一个连边落在系统内部，另一个连边的落在系统之间(n=1.7×108)，最后是d两个连边都落在系统内（n=8.1×105)。
f.在16个认知系统内的平均eFC(n=6.5×104)。
评估社区重叠的一种策略是简单地计算每个节点连边被分配到的不同社区的数量。描述连边社区分配分布的一个更细微的度量是归一化熵，它能衡量一个分布的均匀性。因此，我们计算了每个大脑区域的归一化熵，同时将群落数量从k=2变化到k=20。在本节中，我们将重点讨论k=10的结果。
我们发现，归一化社区熵在感觉运动和注意力系统中最大，在传统上与控制和默认网络相关的区域内最低(图5a-c)。值得注意的是，我们从MSC和HBN数据集获得了类似的结果，在个别参与者中，当我们改变簇的数量时，当使用不同的分割方案时，这些观察似乎与以前的报告相矛盾，其中功能重叠在控制网络中最大，在初级感觉系统中最低(图5d)是否有可能调和这些看似对立的观点？为了解决这个问题，我们计算了函数多样性的第二个度量。虽然归一化熵是根据他们参与的连边社区在单个大脑区域的水平上定义的，但第二种度量是在整个大脑系统的水平上定义的，并评估了系统区域之间连边社区分配的平均相似性(图6a、b和方法)。直观地说，功能多样的系统由多个大脑区域组成，其连边社区分配是独特的，并且彼此不同。我们发现，感觉运动网络中的区域，表现出最高水平的熵，表现出最大水平的系统内相似性(图6c)。相反，组成控制网络的子网络表现出最低水平的系统内相似性，而它们的组成节点在最低熵之间(图6c)。
感觉输入的变化影响eFC。
一般来说，我们发现电影观看期间的eFC与休息期间估计的eFC高度相关(图7a)。在六次电影扫描中，与静息eFC的平均相关性为r=0.55±0.02(所有P<10的负15次方；n=197,995,050边-边)。当我们比较所有电影观看与静息态的成对相似性时，我们发现在给定的任务中，eFC的相似性大于任务之间的相似性(P<10的负4次方，电影和静息态的均匀和随机排列；图7b)。为了更好地理解是什么驱动了这种效应，我们生成了具有代表性的静息态和电影条件矩阵，并计算了这些矩阵之间的差异。我们将这些差异与随机排列扫描标签后估计的差异进行了比较，发现8.63%的连边连接在条件之间表现出显著的变化(置换检验测试；P<10的负4次方，未校正)。虽然eFC差异很普遍，但最明显的影响与两个特定的社区有关(图7c）其中一种表现出其模块内eFC的下降，而两者相对地都降低了eFC。这些社区由与躯体运动和视觉系统相关的连边组成(图7d)。为了证实这些系统水平效应具有统计学意义，我们将系统内和系统间的平均eFC差异与约束空模型进行了比较，其中连边群落被随机排列(1000次重复)。正如预期的那样，涉及系统5和6的eFC从静息态到电影呈显著下降。
电影观看和静息态之间eFC连接权重的差异强烈地表明，社区重叠的位置也可能在条件之间有所不同。为了检验这一点，我们使用了前面描述的相同的聚类算法将节点对划分为不重叠的簇，并在这些簇的基础上计算每个簇的d节的点重叠作为归一化熵。我们发现，与静息态相比，电影观看过程中归一化熵增加，表明社区之间的重叠增加。我们在个别脑区水平上进行了类似的测试，发现28%的脑区通过了统计测试。我们进一步测试了这些差异是否表现出系统特定的影响，通过计算每个系统的熵的平均变化，并将其与随机和均匀排列的系统标签后的平均变化进行比较。我们发现，七个系统表现出这样的效果，增加集中在控制和突显/中央注意网络，减少了背侧注意、颞顶和视觉系统的归一化熵。
总的来说，这些结果表明，与nFC一样，eFC是可重构的，可以被感官输入所调节。观察到的eFC的变化涉及两个与躯体运动和视觉系统相关的社区，这与过去对被动电影观看的研究密切一致，这些研究记录了类似的脑区活动和nFC的变化。我们还发现与控制和默认网络相关的区域的重叠增加，这与整个这些区域的活动对电影叙事结构敏感的证据一致。未来研究的一个重要领域是系统地评估不同认知要求任务对eFC的影响。
在本研究中，我们开发了一种新的连边中心表示功能神经成像数据的方法。我们估计连边之间连接权重的方法可以看作是熟悉的Pearson相关性的时间“展开”-这是经常用于估计脑区对之间nFC的大小的度量。虽然Pearson相关系数计算节点对的时间平均的共波动幅度，但我们只需省略平均步骤，得到“连边时间序列”，它就可以表示两个节点在每一时刻的共波动幅度。这个简单的步骤使我们能够跟踪连边的跨时间波动，关键是允许可以估计连边之间的二进关系，创造一个连边中心的神经系统架构。如果我们将连边时间序列解释为nFC的时间展开，这可以认为是反映了神经元素之间通信过程的聚合效应，那么连边时间序列也就具有较高的时间分辨率。除此以外，相比于其他的类似方法，本文的方法不需要对数据的更多转换，因此更符合大脑中神经元素随着时间波动的自然状态。
社区主导的非重叠观点强烈地影响了我们如何看待大脑功能。由于功能社区表现出与任务诱发活动模式的可靠对应关系，我们已经开始将单个社区与特定的认知领域联系起来。例如，将一些社区称为主要处理视觉信息、实施认知控制或执行注意功能的社区并不少见。大脑功能对社区的这种定位，虽然可能是一个合理的一阶近似，但使大脑功能局部化的观点永久化，在这种观点中，大脑区域、系统和社区基本上是单一功能的。然而，这种观点与许多认知和行为方面超越这些传统社区标签的观察结果并不一致。 另一个观点是，重叠产生于社区结构的时变波动。也就是说，在任何给定的时刻，社区都是不重叠的，但由于节点随着时间的推移而改变了它们的社区稳定，所以显得不同社区之间出现了重叠，即出现了不同社区公用某些节点的情况。本文开发的方法与大脑区域和社区之间的关系是动态的，并表现出与高度动态的功能的观点密切一致的结果。其他研究通过研究共激活中的重叠或通过使用滑动窗口分析和多层模型来检测随着时间的推移改变其社区分配的柔性区域来研究重叠和动态社区。然而，我们的方法是不同的，强调了一种普遍重叠的状态，其中节点可以共同属于几个社区。这种检测获得的重叠是自然的。
另一个限制涉及eFC的可扩展性。计算被分成N个区域的大脑的eFC来得到一个维数
的eFC矩阵。这意味着模块数量的增加会导致eFC维数的平方增加。如果划分的数量很大，这可能导致大量的、完全加权的矩阵，需要大量的内存来存储和操作。然而，在将来，可能有必要探索降维方法来为给定的任务或一组行为保留最相关的子图。
在神经影像学数据的机器学习和分类中，eFC可能是有用的。其中eFC矩阵的维数远大于典型的nFC矩阵的维数。我们推测，一些附加的维度可能有助于研究大脑-行为关系。另一方面，eFC的维度增加需要特别考虑，因为它带来了统计和解释方面的挑战。
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