外伤性脊髓损伤的超声诊断：一个广阔的领域

外伤性脊髓损伤的超声诊断：一个广阔的领域Ref：34098572研究背景仅在美国，创伤性脊髓损伤（SCI）就影响了30多万人，是全世界发病率和致残率的重要病因。尽管神经重症监护和外科治疗取得了进展，但SCI后的预后在过去30年中基本保持不变。目前，还没有FDA批准的治疗方法来改善创伤性脊髓损伤后的预后。同时也缺乏实时直接脊髓监测或SCI生物标志物来指导临床管理和预测。因此，临床医生主要依靠间接参数，如血压和磁共振成像（MRI）来治疗SCI患者。新疗法，如干细胞技术，具有巨大的潜力，但尚未证明对SCI患者有临床意义的改善。因此，迫切需要新的诊断和介入方法，通过损伤稳定、再生和功能恢复，显著改善脊髓损伤后的预后。在这方面，超声是一种多功能的医学平台技术，可通过实时SCI生物标记物监测、局部药物输送和功能恢复的神经调节，为SCI患者开发可行的诊断和治疗选择。在这篇文章中，我们简要概述了创伤性脊髓损伤的病理生理学和超声的基础。我们还回顾了文献，介绍了SCI背景下诊断和聚焦超声（FUS）的现状，并讨论了未来的方向和挑战。超声基础超声波由频率大于20 kHz的声波组成。超声波技术利用一种传感器，该传感器通常由压电晶体组成，通过压电晶体将电能转换为机械声能，反之亦然。超声在生物组织中的传播受声束本身声学参数的影响，如空间和时间频率、传输持续时间模式（例如，连续与脉冲）、功率、传输角度以及组织特性（如声阻抗）的影响。临床环境中的超声成像通常使用3至15 MHz的频率。虽然20 MHz以上的频率可用于获得更高的空间分辨率，但这需要专门的超细换能器，而这些换能器不可用于临床。诊断超声，或成像，是超声最广泛使用和最容易理解的能力。在解剖成像中，超声换能器通过介质发射声波，并根据脉冲作为回波返回所需的时间对反射进行量化，从而生成图像。超声还可以通过功能成像对生理参数进行实时监测，例如通过检测与多普勒效应相关的频移对血管流体动力学进行量化。FUS的工作原理是预先计划好的焦点处的声束干涉。与燃烧透镜聚焦太阳光线的方式类似，FUS使用声学透镜或电子聚焦将超声波无创聚焦到单个点，以提供集中的能量。根据聚焦声波的强度，FUS通常分为高强度聚焦超声（HIFU）或低强度聚焦超声（LIFU）。目前尚无明确定义的范围，但HIFU具有足够高的强度（通常>100 W/cm2），可通过机械破坏或热凝固永久性损伤组织，而LIFU产生功能可逆性损伤。LIFU在可逆性神经调节和血脑和血脊髓屏障破坏方面显示出潜在的应用。我们将回顾临床前和临床研究，评估超声在创伤性SCI中的这些能力。当没有SCI特定信息可用时，讨论相关的非SCI研究。超声与脊髓损伤目前，超声的临床应用主要局限于外伤性脊髓损伤患者手术中鞘内结构的可视化。然而，超声的诊断和治疗能力远远超出了手术期间的简单解剖扫描，即灌注成像、生物标记物成像和FUS（图2）。脊髓灌注监测灌注对于创伤脊髓组织的存活和恢复至关重要。在健康个体中维持最佳脊髓血流量（SCBF）的自我调节机制在创伤性SCI中可能受损，导致损伤部位缺血和梗死。目前的临床管理指南建议将平均动脉压（MAP）维持在85至90 mmHg，以优化SCBF，从而挽救半影并减少继发性损伤。然而，在临床环境中直接测量SCBF在技术上是不可行的。此外，MAP是SCBF的一个实用替代参数，但它不能可靠地反映一个人的SCBF状态。一些非超声技术已被开发用于SCBF和脊髓灌注压（SCPP）测量，包括光学监测、激光多普勒血流测量和MRI。然而，这些方法要么不能很好地应用于人类（如氢清除），要么不允许实时测量（如MRI），要么不能提供有意义的数据收集所需的足够穿透深度（如激光）。脊髓损伤后用腰段鞘内导管实时监测SCPP是有希望的，但这种方法不能精确定位和监测损伤部位的灌注状态。超声可以帮助克服这些现有模式的局限性，实现高时空分辨率的实时活体脊髓监测。例如，术中超声造影（CEUS）用于显示猕猴急性SCI后的微循环SCBF。30提示也用于显示SCI震中的灌注不足和临床前环境中相邻区域的同时异常灌注。此外，超声还能够表征急性脊髓损伤中脊髓挫伤和血脊髓屏障（BSCB）破坏的程度。重要的是，SCI中的SCBF可以预测猪SCI模型的神经预后，这表明超声定量SCBF可能对接受减压手术的患者具有预后价值。一些人体研究调查了超声在术中SCBF监测中的应用。Yang等人描述了一种基于超声的技术，用于术中监测SCBF信号，并观察了基于CEUS的SCBF与神经预后之间的关联。目前正在一项临床试验（NCT04056988）中研究术中CEUS在创伤性脊髓损伤手术治疗期间监测脊髓灌注的临床应用。因此，超声有可能实时提供新的可操作的生物标记物，帮助临床医生做出治疗决定、微调干预措施和预测，以改善创伤性脊髓损伤后的预后。分子成像与生物标志物监测超声波的另一个有希望的功能是分子成像。超声分子成像（UMI）利用蛋白质特异性微纳米造影剂进行实时体内生物标记物检测和定量。作为概念证明，Volz等人使用UMI评估小鼠SCI后的炎症生物标志物。利用增强的微泡靶向P-选择素（急性炎症的有效介质），作者成功地描述了SCI后42天内的生物标记物表达水平。随着更多SCI和恢复的生物标志物可用，UMI的诊断和预后效用将增加。光声成像是另一种新技术，其中脉冲激光在组织中产生声波，由超声换能器检测，成像数据通常覆盖在共同注册的结构超声图像上。光声成像已被用于监测大鼠创伤性脊髓损伤模型中的白质丢失，其成像波长指示髓鞘中丰富的CH2键。此外，Kubelick等人利用光声-超声联合成像技术追踪了纳米标记干细胞在体内和体外SCI模型中的分布，并提供了证据表明，超声波可以通过填补当前的技术空白，进一步促进SCI干细胞治疗的发展。高强度聚焦超声基于HIFU的消融疗法经FDA批准用于治疗原发性震颤和震颤主导型帕金森病，目前正在对脑肿瘤、抑郁症、中风、强迫症和神经病理性疼痛的治疗进行研究。然而，到目前为止，还没有关于HIFU在创伤性SCI中应用的临床研究。HIFU在脊髓中的应用尚处于初级阶段，目前正在开发实验方案，以复制头颅应用的精确度和准确性水平。现有涉及HIFU和SCI的临床前研究仅限于周围神经传导阻滞治疗SCI后痉挛和外伤性脊髓挫伤。然而，HIFU有几种可能转化为创伤性SCI的颅骨应用。例如，外伤性脊髓损伤后神经性疼痛很常见，可以通过HIFU消融术治疗。消融靶点可能包括基于HIFU的中央外侧丘脑切除术或基于HIFU的脊髓或周围神经根切除术。高强度聚焦超声（HIFU）已经被用于制造脑室造瘘术来治疗脑积水，它同样可以帮助治疗创伤性脊髓损伤的并发症，如脊髓空洞症。HIFU已被用于改善治疗颗粒穿过血脑屏障（BBB）的通透性，也可能有助于改善SCI后的药物输送。总的来说，在确定HIFU在SCI中的应用之前，还需要进一步研究HIFU对人类脊髓的传递及其对组织的影响。低强度聚焦超声目前还没有关于LIFU治疗人类SCI的安全性和有效性的临床研究。此外，LIFU主要在大脑中进行研究，其在SCI中的潜在作用尚不清楚。尽管如此，LIFU对中枢神经系统（CNS）的多种作用，包括血管通透性调节、神经调节、神经保护和局部治疗，直接适用于SCI。LIFU可以在神经元中触发短暂的生理变化，而无可检测的组织学改变。因此，LIFU越来越被认为是一种安全有效的可逆性神经调节方法。LIFU输送的一个优点是其亚毫米精度可影响局灶性神经调节，而无电刺激所见的不可预测的电流扩散。18热（例如，温度引起的神经元膜电位变化）和非热（例如，机械敏感离子通道活动的机械声能改变）机制已经提出，并且正在进行研究。LIFU诱导的神经调节主要在大脑中进行研究，例如经颅LIFU对创伤性脑损伤（TBI）后的神经保护作用Zheng等人表明，每天对受损皮质进行10分钟的经颅LIFU治疗与显著改善行为和组织病理学结果相关。Su等人还使用经颅低强度脉冲超声（LIPUS）为了改善BBB通透性，促进神经保护性细胞因子释放，减轻脑水肿，提高神经元存活率，并改善TBI后的功能性行为恢复。Wu等人发现，在大脑中动脉卒中前应用于动物的发作前经颅LIPUS可改善组织病理学后遗症，并防止再灌注sion损伤。LIPUS预处理与较高的脑源性神经营养因子（BDNF）表达相关，这可能会减少神经元凋亡和细胞死亡信号。这些发现表明，LIFU治疗可能对创伤后的脊髓具有类似的有益作用。最近已经证明，通过诱导脑微血管中的微气泡空化，LIFU可以调节BBB通透性。此外，LIFU可以与MR测温相结合，在直接视觉反馈下监测血管通透性的变化。Payne等人证明，MR引导的FUS可以产生通透性BSCB在大鼠体内的特异性，不会引起大面积组织损伤。BSCB的开放可与LIFU释放药物或质粒载药微泡的能力相结合，并具有紧密的时空控制，使LIFU诱导的局部疗法在SCI中成为一种非常有希望的范例。例如，在最近的一项研究中，Song等人使用了LIFU和naNobobles将编码BDNF和神经生长因子的基因直接传递到SCI部位，并成功证明基因表达与神经元存活率的提高、血管通透性的改善、组织学SCI严重程度的减轻和功能性运动评分的降低相关。通过超微结构介导的基因转染脊髓声音和微泡也得到了其他一些研究的支持。尽管在开发初期，基于LIFU的局部药物递送在促进脊髓新疗法的开发和测试方面具有重大的前景。LIFU还可引起细胞刺激，从而提高SCI干细胞疗法的疗效。例如，LIFU可诱导成骨和神经营养因子的产生，并增强细胞活力。使用LIFU，Ning等人报告了注射间充质干细胞的大鼠功能结果的改善，间充质干细胞是一种刺激因子经超声波处理后，LIFU还可改善损伤后的神经功能和炎症。在坐骨神经挤压伤的小鼠中，LIFU可使神经功能恢复高达90%。LIFU还可改善SCI大鼠脊髓和大鼠周围神经的神经病性疼痛，有效通过调节炎症分子，如IL-6、Iba1、p物质、神经激肽-1受体和肿瘤坏死因子-α。

图1：综述新型超声在脊髓损伤中应用的研究选择。

表1：超声在脊髓损伤中的潜在应用。

表2：超声应用于脊髓损伤的研究细节。

图2：超声在脊髓损伤中的应用。约翰霍普金斯大学。

图3：分布的研究使用超声波应用于脊髓的研究阶段。研究结论创伤性脊髓损伤（SCI）是一种常见且具有破坏性的疾病。在缺乏有效治疗方法的情况下，迫切需要新的方法来实现SCI患者的损伤稳定、再生和功能恢复。超声是一种多用途的平台技术，可为SCI中可行的诊断和治疗干预提供基础。特别是，实时灌注和炎症生物标志物监测、局部药物输送和神经调节是可以用来提高我们对SCI病理生理学的认识并开发新的管理和治疗方案的能力。我们的综述表明，评估超声在SCI中的益处和风险的研究严重缺乏，我们对该技术潜在影响的理解仍然不清楚。尽管脊柱和脊髓的复杂解剖和生理学仍然存在重大挑战，但持续的技术进步将有助于该领域克服当前的障碍，并将超声波带到SCI研究和开发的前沿。讨论超声波有几个极具吸引力的优势：低成本、无创性、与其他成像和神经调节系统兼容，以及多功能性（实时成像、永久性和瞬时性神经调节、血管通透性调节、靶向治疗药物输送），超声系统可以很容易地配置为提供自适应（例如，结合硬膜外电刺激或药物的超声成像）、多焦（同时或顺序多个靶点）和双模（结合FUS的超声成像）治疗。尽管该技术对中枢神经系统疾病的适应症不断增加，但诊断和FUS在脊髓疾病中的作用仍处于初级阶段。与影响大脑的多个疾病相比，缺乏对FUS和脊髓的积极临床试验证明了这一点。进展缓慢很大程度上是由于脊髓的技术挑战、身体内部的深层位置、具有高声阻抗的椎骨的周向封闭，以及脊髓和邻近结构的持续运动，这对设计和部署超声换能器提出了挑战。然而，神经外科技术、生物医学工程和材料科学的不断进步将使该领域能够克服这些障碍。在诊断成像方面，临床上采用超声持续灌注和炎症生物标志物监测目前面临两大挑战。首先，目前的多普勒技术更适合评估大口径动脉的高速流动，而不是脊髓动脉和微血管的低速流动。第二，商用传感器是笨重的手持设备，不适合SCI患者，他们通常需要严格卧床休息或长时间处于脊柱保护状态。尽管如此，声学技术和柔性电子技术的进步将很快使基于超声的连续生物标记物跟踪以可穿戴经皮超声或植入式经硬脑膜超声的形式出现，以挽救半暗带组织并增强SCI患者的功能恢复。超声成像可以作为SCI其他发展中疗法的有力辅助手段。例如，Song等人使用临床前模型证明硬膜外电刺激与脊髓血流动力学变化相关，体内超声可以比肌电图更敏感地监测脊髓对刺激的反应。这些发现支持了一种新的适应性电神经调节模式的可能性，并强调了超声波在推进脊髓研究和治疗发展中的价值。UMI是另一种成像能力，可以帮助SCI病理生理学研究，并可能为未来新药临床试验中准确评估治疗效果提供手段。LIFU在SCI中有许多潜在的应用，定位为超声的高度创新应用。BSCB开放与直接视觉反馈下的药物和基因治疗剂的微泡和纳米泡介导传递相结合，可以实现精确可靠的治疗。治疗药物的频率特异性原位释放也将允许多种治疗药物通过同时滴定共同适用。LIFU介导的神经调节可改善轴突生长，减轻毒性高兴奋性，并促进SCI后的神经保护，其分辨率和可操作性超出了目前电神经调节的限制。低强度超声和压电神经刺激器已被用于恢复脊髓损伤后大鼠的运动，从而提高了基于超声的下一代脊髓神经调节的可能性。HIFU在SCI中的潜在应用仍在确定中，但可能反映其在大脑中的发展和适应症，包括永久性神经调节（即脊髓功能病理区域的损伤）以及创伤后脊髓空洞症（即，评估脑脊液流量和有针对性地损伤粘连或堵塞以改善循环）和疼痛综合征。总的来说，灌注监测是创伤性SCI新型超声应用中最常研究的领域，包括临床前、临床和临床试验阶段的研究。其他超声应用，如HIFU和LIFU，迄今为止仅限于临床前研究（图3和表2）早期研究表明，这些方法有望帮助创伤性SCI的诊断和治疗干预。因此，超声在SCI中的前景是光明的，探索这一广阔领域的时机尚已成熟。