能防止癌细胞扩散并缩小肿瘤！最新研究揭露治疗三阴性乳腺癌新靶点
6 月 2 日，杜兰大学医学院的 Reza Izadpanah 博士领导的团队宣布，他们已经鉴定出一种基因（TRAF3IP2），该基因会促进三阴性乳腺癌的发展。通过抑制 TRAF3IP2 基因，可以阻止乳腺癌的发展和癌细胞的扩散，甚至可将已有的肿瘤缩小到无法检测的水平。
这一研究成果题为《Targeting TRAF3IP2, Compared to Rab27, is More Effective in Suppressing the Development and Metastasis of Breast Cancer（与 Rab27 相比，靶向 TRAF3IP2 能更有效地抑制乳腺癌的发展和转移）》，发表在 Scientific Report 上。
（来源：Scientific Report）
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一种特殊亚型，指患者的雌激素受体（ER）、黄体素受体（PR）和第二型人类上皮生长受体（HER2）均为阴性的乳腺癌。它被认为是最具侵袭性的一种乳腺癌，更易扩散和复发。目前，化疗是三阴性乳腺癌的通常治疗手段，然而因为其基因变异性高、复发和转移的可能性高，多数患者接受化疗后预后不佳，总体存活率较低。据美国癌症协会统计，三阴性乳腺癌大约占所有乳腺癌的 15％。
Reza Izadpanah 博士领导的团队一直致力于肿瘤相关的研究。此前，他们发现肿瘤微环境（TME）的细胞和非细胞部分之间的相互作用促进了肿瘤的进一步生长和转移，这些相互作用改变了肿瘤微环境细胞部分的基因表达。他们在另一项研究成果中还发现将原始间充质干细胞（MSCs）放置在肿瘤微环境的非细胞间隙时，会导致其转化为肿瘤细胞，证实了肿瘤微环境在肿瘤生长中的关键作用。
肿瘤微环境的细胞部分包括成纤维细胞、浸润成纤维细胞、内皮细胞、基质细胞（如脂肪细胞）和免疫 / 炎症细胞，非细胞部分则包括外泌体、细胞外基质和可溶性介质（如细胞因子和生长因子）。在取得以上发现后，困扰该团队的一个问题是：肿瘤微环境非细胞部分中的不溶性部分和可溶性介质部分是否会影响肿瘤的生长和癌细胞扩散？
因此，在本研究中，Izadpanah 团队选取了两种基因，将 Rab27a 作为不溶性部分（外泌体）的代表，TRAF3IP2 作为可溶性介质部分的代表。这两种基因都是蛋白质编码基因，Rab27a 有助于外泌体的释放，而 TRAF3IP2 所编码的蛋白质参与 Rel/NF-kappaB 转录因子家族成员对细胞因子的反应调节，会促进炎症反应。他们假设，抑制 Rab27a 或 TRAF3IP2 将阻止肿瘤的形成、生长和转移。
研究人员设计了三个系列的实验。在第一个实验中，研究人员先为小鼠注射人乳腺癌细胞，再将小鼠分为 3 组，分别为对照组、抑制 Rab27a 基因、抑制 TRAF3IP2 基因，并在一段时间后对小鼠实施解剖，观察小鼠体内肿瘤的大小和癌细胞转移情况。
图丨实验一：（A）为小鼠注射人乳腺癌细胞，在 8 周后实施安乐死，主要脏器发现大量癌细胞转移。（B）抑制小鼠的 Rab27a 基因，在 15 周和 30 周后实施安乐死，主要脏器未发现明显癌细胞转移。（C）抑制小鼠的 TRAF3IP2 基因， 在 15 周和 52 周后实施安乐死，主要脏器未发现明显癌细胞转移。（D）分析注射人乳腺癌细胞、抑制 Rab27a 、抑制 TRAF3IP2 的小鼠的肿瘤重量和体积：抑制 Rab27a 的小鼠在 15 周和 30 周后的肿瘤体积明显减小。与注射人乳腺癌细胞的小鼠，以及抑制 Rab27a 的小鼠相比，抑制 TRAF3IP2 的小鼠的肿瘤重量明显减少，体积明显减小。（E）组织学分析。（F）在注射人乳腺癌细胞的小鼠和抑制 Rab27a 的小鼠的大部分主要器官中都发现了微转移。抑制 TRAF3IP2 的小鼠的主要器官内没有发现微转移。（来源：上述论文）
在第二个实验中，研究人员研究了抑制两种基因对于乳腺癌和间充质干细胞之间作用的影响；在第三个实验中，研究人员研究了慢病毒 TRAF3IP2 shRNA 对乳腺癌的消退作用。
图丨三个实验的结果。第一排为对照组——仅注射人乳腺癌细胞的小鼠，这些小鼠体内观察到明显的肿瘤生长。与对照组相比，Rab27a shRNA 转导后，外泌体释放减少，导致肿瘤细胞和 MSC 的肿瘤生长被抑制。第三排显示在抑制 TRAF3IP2 基因的小鼠体内，肿瘤生长被明显抑制，肿瘤与原始间充质干细胞（MSCs）的通讯完全被抑制。第四排代表第三个实验，为小鼠注射人乳腺癌细胞，然后每周分别为小鼠注射慢病毒对照物（LV Control shRNA）或慢病毒 TRAF3IP2 shRNA（LV TRAF3IP2 shRNA）两次，发现慢病毒 TRAF3IP2 shRNA 对乳腺癌具有消退作用。（来源：上述论文）
实验发现，抑制任一基因的表达均会阻止肿瘤的生长以及癌细胞的扩散，抑制 TRAF3IP2 效果更好。
当 Rab27a 被抑制，可以减少外泌体的释放，从而延缓肿瘤生长的进程，但不能影响肿瘤细胞发生微转移；而当 TRAF3IP2 被抑制时，在之后的一年中都没有发现肿瘤细胞的微转移。更具有意义的是，抑制 TRAF3IP2 基因不仅会阻止肿瘤的继续发展，而且还会将已有的肿瘤缩小到无法检测的水平。
该研究仍存在一定的局限性，研究人员仅使用了单一的乳腺癌细胞株来研究抑制 Rab27a 和 TRAF3IP2 对肿瘤生长的潜在作用。不过，这仍是一个突破性的发现，佐证了 TRAF3IP2 成为一种新型药物靶点、在乳腺癌的治疗中发挥作用的潜力。
目前，Izadpanah 团队正在向 FDA 申请进一步的新药临床试验，期待在未来改善三阴性乳腺癌的治疗困境。
参考：
https://www.nature.com/articles/s41598-020-64781-z.epdf?sharing_token=g5pMd4_e6Nk6moKYt8K719RgN0jAjWel9jnR3ZoTv0NqsC8K8p3YcQkhq3pkVMte2MxGIYJilndbyCeof7SHjPMZP5hYcb2EeflxdT2dIdfwhRxJzVCGaDZq4LiDTtpIlqpA9_XIwKptc-BPRuaFkiV58_Sfnm0joShFtH4mRsQ%3D
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