卵巢癌靶向治疗汇总
卵巢癌目前的治疗手段非常有限，手术化疗为主，靶向方面近年来对于BRCA突变的患者产生了一类PARP抑制剂类靶向药物，但是BRCA突变患者比例不是很高，且PARP抑制剂单药治疗的有效率也是有限。今天小编给大家推荐几款好用的抗血管生成抑制剂，多靶点的药物，以及看PARP抑制剂如何花样联合提高卵巢癌患者的有效率。
一
抗血管生成抑制剂
抗血管生成单抗药物是临床上历来已久的一类靶向药物了，其通过阻止VEGF和VEGFR结合，抑制肿瘤血管的异常形成，阻断肿瘤赖以生存的血液营养；并将肿瘤癌巢杂乱的血管正常化，重塑肿瘤正常微环境，继而恢复免疫状态。既往 有多种药物与化疗联合在卵巢癌开展了大量临床试验。一般与化疗联合并进行单药维持。辅助维持治疗方面：贝伐单抗联合化疗、帕唑帕尼联合化疗、尼达尼布联合化疗都展现出不同程度PFS的提高。在复发的卵巢癌患者方面无论对于铂类敏感还是铂类耐药的患者抗血管联合靶向治疗都可以获得PFS的延长，但是可惜的是，这些方案在总生存上并没有表现出生存获益。
1. 贝伐单抗
贝伐单抗是一种抗血管生成抑制剂，已被证明可以缩小或减缓晚期上皮性卵巢癌的生长，与化疗一起使用时效果更好，在肿瘤缩小（或停止生长）方面显示出良好的效果。该药物每2至3周以静脉（IV）输注给药。贝伐单抗在卵巢癌的适应症：
1）贝伐单抗：FDA批准贝伐单抗与紫杉醇+卡铂联合序贯贝伐单抗单药维持治疗手术后III或IV期的患者。
2）贝伐单抗：FDA批准贝伐单抗与紫杉醇+脂质体阿霉素或拓扑替康联合治疗铂类耐药的至少接受二线化疗的铂类耐药复发的患者。
3）贝伐单抗：FDA批准贝伐单抗与紫杉醇+卡铂或吉西他滨+卡铂序贯贝伐单抗维持治疗铂类敏感复发的患者。
4）对于铂敏感患者，NCCN指南补充推荐贝伐单抗的维持治疗。
详见（点击链接）：卵巢癌抗血管靶药治疗介绍
除此之外，2019 SGO大会还报道了贝伐单抗联合pembrolizumab和环磷酰胺在铂耐药的卵巢癌患者汇总开展了临床研究。
K药+贝伐单抗+环磷酰胺治疗铂耐药，控制率达95%
该研究共纳入40例患者，均为晚期或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌铂类耐药或拒绝铂类治疗患者。中位年龄为 62岁(范围40-88)。患者既往接受治疗的中位线数为3.2线,只有14例(35%)和 5例 (12.5%)既往分别接受过贝伐单抗或环磷酰胺治疗。其中有33例 (82.5%)为高级别浆液性, 2例(5%)低浆液性, 2例(5%)透明细胞, 2 例(5%)透明细胞和浆液混合性和1例 (2.5%)子宫内膜样。治疗方案为：200mg的K药+15 mg/kg的贝伐单抗（每三周一次）,另外每天口服50毫克环磷酰胺, 直到疾病进展或不可接受的毒性。该试验的研究目标包括安全性、临床疗效(CR 、 PR、 SD)、缓解率、PFS、生活质量等。目前有11名患者仍在接受治疗。
结果发现，6个月或8次治疗后, 疾病控制率达到62%，总的中位随访时间为 14.7个月, 16名(40%)患者达到PR, 22名(55%)患者达SD，只有2例 (5%)疾病进展。疾病总控制率达到95%，总缓解率达到40%！并且超过77% 的患者的肿瘤大小比基线有所下降。所有的患者中，铂敏感和不敏感患者6个月无进展生存率 (PFS) 分别为100% 和 59% (P =0.024)。此外, 该方案安全性和耐受性良好。最常见的不良事件 (Ae) 是疲劳、高血压、腹泻、恶心、呕吐等。
2. 帕唑帕尼
帕唑帕尼（Votrient）是一种口服多重激酶抑制剂，它可以抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1/-2/-3，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-α/-β和干细胞因子。临床前和临床研究支持VEGFR和PDGFR作为晚期卵巢癌治疗的靶点。最近发表在《临床肿瘤学杂志》的一篇文章评估了帕唑帕尼维持疗法治疗卵巢癌患者的疗效，这些患者在一线化疗中疾病没有进展。
因此GSK将帕唑帕尼用于卵巢癌的适应症提交了FDA，但最终由于各种原因，FDA并未批准帕唑帕尼用于卵巢癌的治疗。帕唑帕尼也是其中一种可用于治疗卵巢癌的靶向药，虽然GSK最终撤回了帕唑帕尼用于卵巢癌的申请，但在目前卵巢癌靶向治疗药物帕唑帕尼仍然是一种很好的选择。最新的NCCN指南就推荐帕唑帕尼用于复发卵巢癌的靶向治疗药物之一！
环磷酰胺+帕唑帕尼治疗铂类耐药复发卵巢癌
临床试验设计：纳入16例复发、铂耐药的（绝大多数卵巢癌患者为上皮性）卵巢、腹膜或输卵管癌中，所有患者之前均未进行过抗血管治疗。
治疗方案：每天口服50mg环磷酰胺+400/600/800mg的帕唑帕尼（最终推荐剂量600mg）
结果显示：整体有效率为25%。6.25%的患者达到完全缓解。中位无进展生存期和总生存期分别为8.35个月和24.95个月。
3. 西地尼布
西地尼布（cediranib）是一种口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-l，2，3。
西地尼布单药治疗卵巢癌,PFS显著提高，OS没有显著差异。
由于3 期 ICON6 研究的数据结果等原因，阿司利康撤回西地尼布（Cediranib）在欧洲寻求获批用于治疗某些卵巢癌患者的上市申请，并称专注于西地尼布与其它药物的合并用药研究。最新研究表明，与单药奥拉帕尼相比，奥拉帕尼联合西地尼布可以改善铂类敏感的卵巢癌患者的无进展生存期和客观缓解率。
西地尼布联合奥拉帕利提高非BRAC突变患者的PFS和OS
这项随机、开放标签的II期研究在2011年10月至2013年6月期间，纳入90名患者，研究对象遍及美国9个学术中心。数据截止日期为2016年12月21日，中位随访时间为46个月。研究对象为病理组织学诊断为高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌，或存在有害的胚系BRCA1/2突变(gBRCAm) 的铂敏感复发性卵巢癌患。受试者随机分为奥拉帕利胶囊400mg /一天两次（奥拉帕利单用组），或者西地尼布胶囊30mg /一天一次、奥拉帕利胶囊200mg / 一天两次（西地尼布/奥拉帕利联用组），直至疾病进展。
西地尼布/奥拉帕利联用组最常见的3/4级不良事件仍然是疲劳、腹泻和高血压。
4. 尼达尼布
尼达尼布（Nintedanib，BIBF 1120）德国勃林格殷格翰公司研发的口服小分子激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的信号转导通路。
二
PARP抑制剂
在卵巢癌的基因检测及形成来源中我们发现很多卵巢癌存在同源重组修复基因缺陷（HRD），特别是高级别浆液性卵巢癌中50%的患者会出现HRD。而同源重组修复基因中主要的基因分子就是BRCA1/2。而针对BRCA1/2研发了一类很好的靶向药物PARP抑制剂，目前上市的药物中主要有三种，奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕利。三种药物都有经典的临床试验。奥拉帕尼基于study19及SOLO2试验，卢卡帕利基于study10及ARIEL2，尼拉帕尼基于NOVA。
与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS
这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。
I/II期MEDIOLA亚组研究：奥拉帕利联合durvalumab治疗BRCA突变的铂类敏感性晚期卵巢癌
在2018SGO大会上，一项MEDIOLA的II期临床研究展示了durvalumab+奥拉帕尼治疗铂类敏感复发的BRCA突变晚期卵巢癌的临床数据，结果依然比较乐观。
研究入组要求：铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变。
患者基本特征：32例患者入组，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。
接受治疗方案：奥拉帕利 300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mg bid+ durvalumab 1500 mg IV q4w，直至病情进展。
研究结果：23名患者有效，整体有效率为72%（23/32），其中6名患者达到完全缓解，17名患者达到部分缓解。另有3名患者病情稳定，整体疾病控制率为81%。
尼拉帕利后线挽救治疗，ORR达到28%
该试验共纳入463例患者，是目前为止PARP抑制剂研究中样本量最大的研究。其中161例患者为铂类原发耐药的患者；151例患者为铂类继发耐药的患者；120例患者为铂类敏感的患者；31例患者对铂类的反应未知。48%（222 /463）的患者为HRD+patients，19%（87 /463）的患者为BRAC突变患者。此外还有37例患者之前接受过PARP抑制剂治疗。患者既往治疗线中位数是4（IQR 3–5线），入组患者接受niraparib 300 mg/天，直至进展。出现治疗相关的不良事件(TEAEs)的患者减量至200或100 mg/天。主要研究终点为评估既往接受过3线或4线治疗、对最近一次铂类化疗敏感、肿瘤组织检测为HRD阳性、既往未接受过PARP抑制剂治疗的患者的疗效ORR。
中位随访时间是12.2m，发现尼拉帕尼治疗HRD阳性，铂敏感的患者，总缓解率ORR为28%（47例患者中有13例）（p=0·00053），总人群ORR为8%。
AVANOVA研究：尼拉帕尼联合贝伐单抗解决治疗复发铂敏感卵巢癌
尼拉帕尼除了单药治疗卵巢癌，联合抗血管生成药物以及免疫药物也展开了相关临床试验。AVANOVA研究是一项I/II期用于铂敏感的尼拉帕尼联合抗血管生成治疗的研究。2017ESMO初步结果显示，患者的中位PFS 49周，安全耐受。
Topacio研究：niraparib联合pem解决治疗铂耐药复发卵巢癌，ORR为18%
三
其他多靶点药物
阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药，控制率85.7%
共收治35例铂耐药性上皮性卵巢癌患者，在意向治疗人群中，客观有效率为54.3%，疾病控制率为85.7%；在符合方案人群中，客观有效率为61.3%，疾病控制率96.8%。同时，该研究观察到中位无进展生存期为8.1个月。最常见的3或4级不良事件包括中性粒细胞减少（41.2%）、疲劳（32.4%）、贫血（29.4%）及粘膜炎（23.5%）。
乐伐替尼联合周方案紫杉醇治疗铂耐药，ORR高达71%
研究纳入了26例复发的铂类耐药的卵巢癌和复发子宫内膜癌患者。这些患者都接受过至少一次的含铂治疗，允许患者之前接受过周方案的紫杉类药物及贝伐单抗的治疗，既往接受治疗的中位线数为3线（有患者最高达到5线）。中位年龄为63岁（45岁-74岁）。所有患者接受紫杉醇80mg/㎡，d1、8、15的周方案化疗+乐伐替尼剂量梯度口服，28天为一周期的治疗。乐伐替尼的联合剂量分为四档（8mg、12mg、16mg、20mg），分别有4、3、7、6例患者采用相应的联合方案。另外有6例患者进入扩展组。
最终，有23例患者可以进行疗效评估，整体有效率ORR为65%（15/23），其中1例患者达到完全缓解，CR率为4%，14例患者达到部分患者，PR率为61%。7例患者达到SD（30%），仅有1例患者出现疾病进展。整体疾病控制率DCR高达96%。入组卵巢癌患者的整体有效率为71%，中位PFS为 14个月；子宫内膜癌的整体有效率为50%，中位PFS为12,8个月。疗效达到历史新高！
在疗效持续时间上，达到CR或PR的患者疗效持续的中位时间为10.9个月。整体中位PFS为14.0个月，有54%的患者PFS持续时间超过6个月。
安全性方面，乐伐8mg组和12mg组患者均无剂量限制毒性反应，而16mg组有1例患者出现了粘膜炎。研究人员指出，由于20mg经常出现需要降低药物剂量处理的3级毒性(高血压和疲劳)，因此研究者认为16 mg 乐伐替尼+每周紫杉醇是可采纳的临床方案，也被定位后期的扩展组的适用方案。试验中最常见的不良事件(AEs)主要集中在血项，整体在预期之中，患者耐受度也尚可。