多例死亡报道！警惕PD1免疫引起的神经肌肉毒性！
PD1/PDL1药物目前在国内临床应用日渐广泛，药物的毒副管理成为每一位临床医生必修科目。免疫药物激发自身的免疫细胞杀伤肿瘤，不似传统放化的直接破坏，整体不良反应较为温和，按照经典临床研究数据显示，3-4级的不良反应维持在10%左右，相比化疗基本都在40%以上，以乏力、皮疹、消化道反应为主。在昨天的问卷调查中我们也看到，使用过免疫药物的患者对该类药物的安全性还是非常认可的。但是事无完备。由于体内激活的T细胞攻击力增强，在某些意外的情况下，这位愤怒的警察也可能会攻击自身组织细胞，也就形成了身体各类器官的自身免疫性炎症，波及范围意想不到的广，常见的包括内分泌腺体炎、肺炎、肠炎、肝炎等。相信这类自身免疫性炎症也是目前国内医生使用起来最担心的地方。最近，我们接触到多例患者出现使用后肌痛明显、肌无力甚至存在吞咽困难的案例。所以今天为大家聊聊PD1使用引起的神经肌肉毒性，也可致命，死亡率不低，请临床慎重对待。
1. 案例一：使用K药1周期用药后出现致死性重症肌无力
一名63岁的白人男性，因右眼睑下垂、浮肿、视力模糊、行走时气短入院治疗，详细问诊后发现患者有高血压、骨关节炎、良性前列腺增生、肾结石病史，并有右侧头皮恶性黑色素瘤Ⅳ期伴肝、脑转移。家庭用药治疗方案为氯沙坦100 mg，美洛昔康15 mg，坦索洛辛0.4mg，均每日一次。患者在入院前九周接受过放射治疗，并在入院前两周接受首剂K药（派姆单抗）。除此之外，未接受其他治疗。
入院时的体格检查发现有轻度右上睑下垂、眶周水肿并伴有轻度红斑。完善相关检查发现：头颈部血管造影检查无异常发现，头部MRI较前无异常发现；胸部X线检查显示心脏肿大，并有少量的左胸腔积液；实验室检验发现肌酸磷酸激酶（CPK）水平为10,386单位/L，天冬氨酸转氨酶为409单位/L，丙氨酸氨基转移酶为179单位/升，肌钙蛋白1.280 ng/mL，白细胞计数为18.5 *10^3/mcL，其他均正常。随后接受 吡斯的明 （120mg,每6h）、泼尼松（ 60mg,每天）治疗肌炎，并予头孢曲松（1g，每24h）抗感染。
住院第二天，患者病情加重：面部肌肉逐渐松弛，双侧上睑下垂，呼吸困难，随后送往重症监护病房，不幸的是，虽然进行了无创正压通气，但呼吸衰竭还是出现了，从第二天至第六天开始静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，剂量为每天40克，一共持续了5天。第六天开始强的松更换为甲强龙（1g,每天）。
住院一周后，血清学检测结果显示乙酰胆碱受体调节剂抗体阳性，抗Mu- SK抗体阴性，结合免疫抑制剂K药的用药史，诊断为pd-1抑制剂诱导的自身免疫性重症肌无力合并肌炎。呼吸衰竭逐渐加重，患者被迫接受气管插管改善通气和血浆置换。
在进行吡斯的明 （120mg,每6h）治疗11天、泼尼松治疗两天（60mg,每天）后更换为甲强龙（1g,每天）治疗9天、免疫球蛋白5次、血浆置换4次后，患者的症状依然没有明显改善，在患者及家人要求下停止治疗后于第12天去世。
从本文的案例来看，K药使用后引起的重症肌无力较发生较早，且进展很快。患者在接受K药首剂治疗两周后出现重症肌无力，并逐渐加重，入院进行激素治疗任务明显改善，最终12天后就去世了。国内外也报道过类似的多个案例，与本案例不同的是，患者最终都通过相关的治疗缓解。朱等人报道过一个既往有重症肌无力病史的恶性黑色素瘤患者病人在接受3次K药治疗后，迅速发生了声嘶、呼吸困难等症状，最终通过血浆置换、IVIG和泼尼松（40 mg每日）治疗改善。刘等人也报道过一位既往有重症肌无力病史的75岁男子的病例，，在接受K药治疗10天后，出现行走困难、颈部无力和上睑下垂症状，最终也通过IVIG、激素治疗缓解。
2. 案例：使用K药2周后出现致死性肌炎
患者为一位83岁的中国女性，诊断为肾盂转移性尿路上皮癌，在2015年6月出现血尿后，检查发现左肾肿瘤增大和新发肺结节，该病人既往没有任何自身免疫性疾病史。随后入组了一个单臂的K药（派姆单抗）试验组，治疗剂量为200mg,每3周一次，并于2015年11月11日接受了第一剂K药治疗。随后就出现了甲亢，在医生评估后于2015年12月3日接受了第二剂K药治疗。
病人随后在第2周期的第9天出现新的1级局灶性疼痛，但临床检查仅提示左侧髂骨后区轻度压痛，X线平片无异常后予止痛药治疗，当时没有检测肌酸激酶(CK)水平。
在下一次检查中，出现了不对称的近端肌无力和双侧上睑下垂，但没有出现咳嗽或呼吸困难，也没有疲劳，皮疹等症状。肌电图显示多相小幅度运动单位电位，早期征象与肌炎一致，但患者及家属拒绝肌肉活检。实验室检查发现CK水平升高至9902U/L(正常范围[NR]20-300)，予静脉注射甲强龙(MP2mg/kg/d）治疗。检查发现抗核抗体呈阳性（在1：320），而肌炎相关抗体和肌炎特异性自身抗体阴性。根据结果综合诊断为K药导致的多发性肌炎（polymyositis,PM）。
随后甲强龙冲击剂量升至500 mg/d，连续3天，CK水平迅速改善(9902至923 U/L，第5天)。但上睑下垂和近端肌无力症状并没有改善。入院第3天，患者出现室上性心动过速并伴有多个房性早搏，检查发现肌钙蛋白I峰值为1.590毫克/升、N端脑钠肽达到35,000 pg/mL (NR 0-222)、超声心动图显示射血分数保持在60%、肺动脉造影未显示任何肺栓塞，仅显示肺充血征象。随后予美托洛尔50 mg控制心率，每日3次，
在大剂量糖皮质激素冲击后，患者继续静脉滴注氢化可的松50 mg /8小时，第6-10开始加入免疫球蛋白（IVIG0，4 g/kg/d，共5天）治疗。但病情未控制住，发展为失代偿性呼吸酸中毒，接受双水平气道正压通气（BiPAP），但不幸的是，病情持续恶化，呼吸衰竭加重，最终于2016年1月9日去世。
患者的CK水平变化情况
以上展示的2个案例结局都较为严重，也提示我们这种不涉及重要脏器起于周身肌肉无力症的自身免疫性神经肌肉炎症，后续也会发展到非常严重的结果，累及呼吸循环重要器官功能，是需要临床重视的一类自免炎症副反应。下面我们再看一下两个汇总型研究，探讨PD1药物治疗后出现神经肌肉毒性的临床特征及处理现状。
研究一. 86例PD1引起的神经肌肉毒性患者临床特征分析
第一项研究来自于美国Annette Johansen教授团队，他们分析了目前官网上发表的114篇免疫治疗的文章报道数据，其中61篇文章中的86例患者在使用PD1免疫治疗后确诊或可疑神经肌肉毒性，以这86例患者进行发生神经肌肉毒性患者的临床特征表现的分析报道。
（1）临床特征方面：
汇总了86例患者发生不良反应时的常见症状，主要包括四肢虚弱(n = 67, 78%)，动眼神经症状(n = 41，48%)，呼吸系统症状(n = 3743%)，延髓症状(n = 31,36%)，肌肉疼痛(n = 25,29%)，头部下垂(n = 14，16%)，感觉症状(n = 13, 15%)。20(23%)的患者共发了不定形式的心脏受累，例如心肌炎或传导异常。17/86(20%)的患者共发了非心脏的性免疫相关AEs(如甲状腺炎、垂体炎、结肠炎。他们按照患者的症状细分为四个类型：重症肌无力型23例、神经病变型20例、肌肉病变型29例、合并多种病变的患者14例。
（2）检查指标方面：
其中，57例(66%)患者都进行过神经生理学的检查。其中51例患者进行过肌酸磷酸激酶(CPK)水平的检查记录，其中90%的患者CK水平都是升高的。在对20例诊断肌肉病变的患者进行抗乙酰胆碱受体Ach-R检测，50%表现出阳性。
（3）处理方式和结果方面：
78例(92%)在治疗过程中使用皮质类固醇激素，其中41例进行了静脉用药，占53%。33例（39%）的患者初始进行了免疫球蛋白的静脉治疗。23例(27%)患者接受过至少一次的血浆置换。12人(14%)接受了其他的免疫抑制剂药物的治疗(英夫利昔单抗，n = 5;利妥昔单抗，n = 2;霉酚酸盐，n = 2;非甾体类抗炎药物,n = 1). 67例(79%)患者经治疗处理后症状恢复或有好转。但29人(34%)已明确登记发生死亡。死亡率有些惊人，当然这其中原因多样化，除了直接导致死亡，也包含神经肌肉毒性对身体病情的雪上加霜。
因此，在使用PD1单抗出现以上相似症状配合异常指标如CK改变的患者朋友，应积极进行神经肌肉毒性的排查，及早干预，降低由此增加的死亡恶性事件的发生。
研究二.19例 PD1引起的神经肌肉毒性患者临床特征分析
另一项研究来自日本的学者的报道，他们分析了19例在使用PD1单抗药物后出现炎症性肌炎的患者的临床特征，也得到了一定的临床规律。
（1）临床症状方面：
10例患者以眼睛的上睑下垂成为肌肉无力的最起始的症状。其他的其实症状还包括肢体无力(n=3)、颈部无力(n=3)、复视(n=1)、吞咽困难(n=1)、和呼吸困难(n = 1)。
在PD-1引起的炎症性肌病中，眼部肌肉受累是最为常见的。在我们的研究中，有5名病人出现了眼球肌肉的活动受限，包括12例患者出现了上睑下垂和复视、3例仅出现上睑下垂1例仅出现复视。上睑下垂3例为同侧，12例为双侧。在延髓症状方面，10例患者有吞咽困难，其中有五名病人出现说话困难。5名严重的吞咽困难的患者最终需要鼻胃管置入来解决。
肢体肌肉无力方面，共有13例患者出现。在14名颈部肌肉无力的患者中，有6例表现出明显的无力出现连续的头部下垂。4例患者观察到心肌受累。2例患者进行了组织学检查明确发生确切的心肌炎。6例患者的呼吸肌受到影响。16例患者出现肌肉疼痛，多局限在在颈部、背部或腿部。
（2）检查指标方面：
在出现PD1肌病的前几天就观察到患者血清中CK指标的升高。这19例患者的血清CK峰值平均为5247iu /L。3例患者的CK值虽然小于1000iu /L，但是与发病前的CK值比较，足足增加了5倍。因此CK的绝对值记忆增高的倍数都提示PD1引起的炎症性肌病的发生。同时，副反应严重的9例患者的CK水平要明显高于副反应轻的10例患者的CK水平(7131 IU/L vs . 3354 IU/L, p=0.03)。严重程度与CK指标呈正相关。
（3）治疗方面：
所有的患者都停止了PD-1免疫治疗。17例病人，不包括2例轻微的，都接受了皮质类固醇免疫抑制治疗。9例患者初步处理采用甲强龙静脉脉冲用药，后口服或静脉给药强的松。其他8名患者最初接受强的松口服治疗。5例重症患者需要激素外的其他治疗，包括静脉注射免疫球蛋白（n=4）,血浆置换(n=4)，他克莫司(n=1)。4例患者需要呼吸支持。
（4）结果分析：治疗后，CK水平都有了明显的下降，但Pd-1单抗引起的肌病严重损害患者的日常生活能力，10例病情较轻的患者的最差体能状态评分为2分，9例较严重的患者评分为3-5分，需要长期住院。而病情轻的患者的症状接受皮质类固醇激素治疗几天后就有了改善，病情较重的患者几个月肌肉能力才得到改善。对癌症的随访评估显示，8例患者部分缓解、7例病情稳定，其余4例发生疾病进展。
以此文呼吁临床使用PD1的医患朋友注重免疫引起的神经肌肉毒性的发生。注重肌无力临床症状，及时监测CK等检查指标。发生后采用激素静脉、免疫球蛋白、免疫抑制剂、血浆置换等手段进行积极干预。降低由于忽视、诊断困难、治疗延误导致的死亡发生。
参考文献：
1. Pembrolizumab-induced myasthenia gravis: A fatal case report
2.A patient with pembrolizumab-induced fatal polymyositis
3.Neuromuscular adverse events associated with anti-PD-1 monoclonal ntibodies.