抑郁障碍（典型抑郁症）的发病机制：了解导致抑郁的三种神经递质和分解递质相关的酶【转自“心世界论坛】
单胺[包括5-羟色胺（5- HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）]低下致抑郁，升高则抗抑郁，这就是抑郁症的单胺假说。该假说过于简单，因为达体朗（一种抗抑郁药）降低5 - HT浓度，也能抗抑郁，对该假说提出了挑战，但该假说毕竟能解释多数抗抑郁药的治疗机制，仍有其存在价值，这里我们将精述抑郁症单胺低下的常见原因和治疗手段。
一、5-羟色胺（5-HT）
（一）5 - HT能低下的原因
1．遗传 基因突变可引起5 - HT神经元形成不足，导致素质性5 - HT能低下。这可解释，一些人生来就有抑郁气质。5 - HT转运体短臂变异者的伤害性回避行为较强，如果生活早年遭遇不良事件，如性虐待和躯体虐待，则易感抑郁症。
2．早年应激 童年不良遭遇抑制了神经营养蛋白和神经营养因子的合成，这两种物质能促进5 - HT神经元形成，当被抑制时，5 - HT能低下，成年后易感抑郁症。5- HT能低下的抑郁症伴有两唤醒和两冲动。两唤醒是焦虑和失眠，两冲动是强迫和自杀，这种抑郁症称之为焦虑性抑郁症。
3．近期应激 正常情况下，应激能激动下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起皮质醇分泌亢进，皮质醇激活糖皮质激素受体，通过调节基因转录而引起5 - HT和NE受体低敏和向下调节，衰减对应激的反应性。如果调节基因转录发生障碍，导致5 - HT和NE受体不能低敏和向下调节，而是超敏和向上调节，并通过长反射弧而抑制5 - HT和NE合成和释放，导致5- HT和NE能低下，引发抑郁症。
4．皮质醇过多柯兴氏综合征时皮质醇增高，后者能激活肝脏色氨酸吡咯化酶，该酶能降解血中的色氨酸，导致进入中枢的色氨酸水平不足，色氨酸是5 - HT的前体，其不足导致5 – HT合成不足，引发抑郁症。
5．雌激素过多 当补充过多雌激素时（如雌二醇50 mg／d），能耗竭维生素B6，维生素B6是L-芳香氨基酸脱羧化酶的辅酶，其缺乏可致该脱羧化酶活性不足，L-芳香氨基酸脱羧化酶可催化5羟色氨酸转化为5 - HT，当其活性不足时，5- HT合成不足，引发抑郁症。这可解释口服避孕药为何能引起抑郁症。
6．叶酸不足 叶酸通过甲基四氢叶酸还原酶转化为甲基四氢叶酸盐，后者联合同型半胱氨酸，转化为蛋氨酸，最终合成s-腺苷-L-蛋氢酸（SAMe），作为甲基供体起作用，参与脑5- HT、NE和DA合成；甲基四氢叶酸盐还促进四氢生物蝶呤合成，参与5-HT、NE和DA合成。当叶酸不足时，依次导致甲基四氢叶酸盐和s-腺苷-L-蛋氨酸合成不足，终致5- HT、NE和DA合成不足，致抑郁。
7．神经营养因子 抑郁症5- HT能不足时，一方面不能足够多的激动5 - HT受体，不能刺激胶质细胞产牛S-100β蛋白；二方面激动5 – HT2C受体不足，不能刺激脉络膜丛生成神经营养因子，S - 100β蛋白和神经营养因子本来能营养5- HT神经元，其不足导致5 - HT神经元营养不足，5- HT能进一步低下，抑郁倾向慢性化，一次抑郁发作持续2年以上者，称为慢性抑郁症。
（二）激动5 - HT能抗抑郁药
激动5 - HT能有三条途径，一是增加合成原料，二是刺激神经元释放，三是抑制神经元上5 - HT转运体回收。色氨酸促进合成，但对5 - HT合成量不起决定性作用（合成量由色氨酸羟化酶决定，该酶将色氨酸转化为5-羟色氨酸，是合成5 - HT的限速酶），故抗抑郁效果差；米氮平通过阻断5 - HT神经元突触前膜上的异源性αSPAN>受体，引起5-HT脱抑制性释放增加，抗抑郁；叔胺类三环抗抑郁药（如多虑平、阿米替林和氯丙咪嗪）、选择性5 - HT回收抑制剂（SSRIs）、5 - HT 和NE双重回收抑制剂（SNRIs）均抑制5- HT回收，增加突触间隙5- HT浓度，抗抑郁。
二、去甲肾上腺素（NE）
（一）NE低下的原因
1．应激应激降低了神经营养因子，神经营养因子能维持神经元的存活，其降低引起蓝斑NE神经元丧失。蓝斑NE能通路维持精神动力，当其功能不足时，引起三阻滞和三减退，三阻滞是指思维阻滞、社交阻滞和运动阻滞，三减退是指食欲减退、性欲减退和兴趣减退，即阻滞性抑郁症。
2．性别 女性的蓝斑NE系统老化比男性快，故女性抑郁症的现患病率比男性高（3% : 2%），终生患病率比男性高（21% : 13%）。
3．皮质醇亢进 童年期有严重心理创伤史者，成年后碰激引起促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）过度升高，后者能促进皮质醇分泌，皮质醇能激活肝脏酪氨酸氨基转移化酶，该酶降解酪氨酸，而酪氨酸是NE的前体，酪氨酸被降解，中枢合成NE困难，倾向发生抑郁症。
鉴于CRH升高与抑郁发作相关联，故拮抗CRHI型受体理论上应成为抗抑郁药。Zobel等给24例重性抑郁症病人使用选择性CRHI型受体拮抗剂R121919低（5～40 mg/d）或中等剂量（40～80 mg/d）达1个月，发现抑郁和焦虑评分显著改善，且与剂量有关，对HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴：促进皮质醇分泌）功能并无显著改善，但R121919有肝脏毒性，故不被开发使用。
5．甲状腺素低下 甲状腺功能亢进时引起NE能增强，交感神经功能亢进，表现为失眠、焦虑、激惹、心动过速、代谢增强和出汗。相反，地方性甲状腺肿时甲状腺素分泌不足，引起NE能低下，常有抑郁倾向。
（二）激动NE能抗抑郁药
激动NE能有三条途径：一是增加合成原料、二是刺激神经元释放、三是抑制神经元上NE转运体回收。酪氨酸是儿茶酚胺（儿茶酚胺包括NE、DA和AD——肾上腺素）前体，正常情况下，补充酪氨酸前体仅增加10%～20%的儿茶酚胺合成，不足以影响心境，但当NE能低下时，补充酪氨酸可明显增加儿茶酚胺合成，多少能改善抑郁症状；米氮平阻断NE神经元突触前膜上同源性α2受体，引起NE脱抑制性释放增加，抗抑郁；瑞波西汀、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮和仲胺类三环抗抑郁药（去甲替林、去甲丙咪嗪）抑制NE回收，增加突触问隙NE浓度，抗抑郁。
三、多巴胺（DA）
（一）DA低下的原因
1．年龄 中年以后，随着年龄的增加，D1、D2受体数量大量减少，B型单胺氧化酶活性增加，该酶降解DA能，故导致DA能传导低下。这可解释：为何中年后抑郁症的发生率日益增加。
2．梗塞 当前额皮质背外侧部梗塞时，引起认知障碍（如记忆损害）；黑质-纹状体通路梗塞时，引起帕金森氏病，前额皮质背内侧部、眶部和扣带回前部梗塞时，引起抑郁。这可解释：多发性梗塞性痴呆病人为何常伴帕金森氏病和抑郁。
（二）多巴胺低下结果
1．心境恶劣 假定素质性伏膈核多巴胺能低下导致持续的快感缺失，表现为持续2年以上的心境恶劣。由于青少年时基础多巴胺能最低，故青少年起病。给予犒赏刺激，多巴胺一阵释放，引起犒赏效应，心境恶劣暂时缓解；犒赏刺激消除，多巴胺再度低下，再次陷入心绪恶劣。即使犒赏刺激持续存在，由于不再新颖，多巴胺不再释放增加，病人也会再次陷入心绪恶劣，这可解释心境恶劣缘何波动，缘何可有不足两月的缓解期。
心境恶劣有一个特点，不论用什么抗抑郁药，起初多少有效，过一段时间后效力减退，可能是这些药物作为一种新颖刺激（安慰剂样效应），引起多巴胺一阵释放，时间一长，该刺激不再新颖，多巴胺释放不再增加，故再次陷入心境恶劣状态。
2．重性抑郁症 当伏膈核多巴胺能非常低下时，引起严重的快感缺失，这是抑郁症的一项核心症状，重性抑郁症通过物质使用障碍而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，其物质使用障碍率比社区普通人群为高（27% : 17%）。
（三）激动DA能抗抑郁
激动DA能有四条途径：一是增加合成原料，二是刺激神经元释放，三是抑制神经元上DA转运体回收，四是激动DA受体。酪氨酸是DA前体，补充酪氨酸能增加DA合成，多少能改善抑郁症状；舒必利阻断DA神经元突触前膜上的D2受体，引起DA脱抑制性释放，但不阻断突触后膜上的D1受体，故有一定的抗抑郁效应；安非他酮抑制NE和DA回收，抗抑郁；利他林和苯丙胺抑制DA回收，中度抗抑郁；溴隐亭是多巴胺D2受体部分激动剂，有一定抗抑郁效应。
四、单胺氧化酶
（一）单胺氧化酶活性增强
单胺通过单胺氧化酶所降解，当该酶功能亢进时，降解单胺能力增强，单胺传导功能低下，致抑郁；当该酶功能低下时，降解单胺能力减弱，单胺传导功能增强，抗抑郁。
1．孕激素多 孕激素能增加单胺氧化酶活性，妊娠后期孕激素过度升高，导致单胺氧化酶活性亢进，单胺氧化酶降解单胺，致使单胺传导功能不足，引起抑郁症。此时，轻性和重性抑郁症的患病率高达10%。
2．雄激素多 睾酮过多能增加单胺氧化酶活性，导致单胺氧化酶活性亢进，单胺氧化酶降解单胺，致使单胺传导功能不足，引起抑郁症。服睾酮有23%的患抑郁症，而不服睾酮的仅6%的患抑郁症。
3．催乳素多 抗精神病药引起高催乳素血症，高催乳素血症时抑制雌激素水平。雌激素抑制单胺氧化酶活性，当雌激素被抑制时，单胺氧化酶活性降脱抑制性亢进，单胺氧化酶降解单胺，致使单胺传导功能不足，易感抑郁症。这可能是抗精神病药引起药源性抑郁的原因之一。
4．雌激素少 雌激素能抑制单胺氧化酶活性，当黄体后期、产后和更年期时，雌激素下降，单胺氧化酶活性脱抑制性增强，单胺氧化酶降解单胺，致使单胺传导功能不足，易感抑郁。
5．阴雨天 阴雨绵绵时负离子增加，负离子激动单胺氧化酶，增加单胺降解，单胺传导功能低下，易感心绪不良，故有些人在阴雨天时心境压抑。
看来，激素可以通过“三多一少”引起单胺氧化酶活性增强，所谓“三多”是指孕激素多、雄激素多和催乳素多，“一少”是指雌激素少。
（二）抑制单胺能药物
吗氯贝胺抑制单胺氧化酶活性，导致单胺的降解减少，传导功能增加，治疗抑郁症的有效率在60%左右。