5月肺癌月报 | 百济、君实、默沙东PD-1接连发表JTO，阿帕替尼联合吉非替尼一线数据终发表

基于PubMed、Clinicaltrials.gov以及NextMed数据库，2021年5月的《MedWatch-肺癌研究月报》共筛选出8项值得关注的期刊发表肺癌重磅临床研究。现摘选关键信息见下，供读者参考。

1. 度伐利尤单抗单药或联合立体定向放疗新辅助治疗早期NSCLC：一项单中心、随机II期研究

对于早期NSCLC患者，新辅助化疗的MPR率为7%~27%；此外，NEOSTAR研究结果显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗的MPR率达到38%。最近，Lancet报道了一项度伐利尤单抗联合立体定向放疗（SBRT）用于NSCLC新辅助治疗的临床研究结果。

该研究是一项单中心、开放标签、随机对照II期研究，筛选了96例≥18岁、ECOG评分0～1、可手术切除的I-IIIA期NSCLC患者。最终入组60例患者，按1:1随机接受度伐利尤单抗（n=30）、度伐利尤单抗+SRBT（n=30）治疗。

研究结果显示，度伐利尤单抗联合SBRT新辅助治疗有较高的病理响应率，且耐受性良好。这种新辅助治疗策略应在更大的研究中验证。

2. KEAP1/NFE2L2突变型III期NSCLC给予同步化放疗联合Durvalumab可改善局部区域控制

携带KEAP1/NFE2L2突变的NSCLC患者对化放疗耐药，且同步放化疗（cCRT）后发生局部区域治疗失败（LRF）的风险较高。5月13日，JTO发表了一项研究，旨在评估cCRT联合或不联合度伐利尤单抗对KEAP1/NFE2L2突变NSCLC局部区域控制的影响。

该项研究入组120例携带KEAP1/NFE2L2突变的Ⅲ期NSCLC患者，分别给予cCRT或联合度伐利尤单抗方案，且接受肿瘤基因组谱分析。主要终点为两组患者的局部区域治疗失败率（LRF）和临床转归。

在cCRT组中，携带KEAP1/NFE2L2突变者的局部区域控制更差(P=0.015)，且多变量分析提示携带KEAP1/NFE2L2突变可预测LRF(HR=3.9，95%CI 1.6~9.8，P=0.003)。但在cCRT联合度伐利尤单抗组，是否携带KEAP1/NFE2L2突变并不影响LRF结果(P=0.541)，并且突变状态也不能预测LRF(P=0.545)。

研究结果显示，对于化放疗耐药、携带KEAP1/NFE2L2突变的NSCLC患者，同步化放疗(cCRT)后使用度伐利尤单抗可显著改善局部区域控制率并降低了局部区域治疗失败风险。

3. 替雷利珠单抗联合化疗作为局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗（RATIONALE 304）：一项随机3期试验

RATIONALE 304研究（NCT03663205）是一项多中心、随机、开放标签的3期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗IIIB或IV期非鳞状非小细胞肺癌。5月22日，JTO正式报道了该研究的结果。

RATIONALE 304研究共纳入334名IIIB及IV期非鳞NSCLC中国患者，按2：1的比例随机接受替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞（A组，n=223）、单纯标准化疗（B组，n=111），预设分层因素包含了疾病分期和PD-L1表达水平。主要终点为IRC评估的PFS，次要终点为ORR，DoR、OS及安全性。

结果显示，接受雷利珠单抗联合化疗的患者有更长的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）更高、中位缓解时间（DOR）也更长，为非鳞状NSCLC的一线治疗提供了一项新的选择。

4. 信迪利单抗联合吉西他滨+铂类一线治疗局部进展或转移性鳞状NSCLC的疗效和安全性：随机、双盲、3期研究结果（ORIENT-12）

ORIENT-12研究（NCT03629925）是一项多中心、随机、双盲3期临床试验，旨在评估信迪利单抗联合吉西他滨/铂类在局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。5月25日，JTO发表了该研究的临床结果。

该研究纳入了357例局部晚期或转移性、EGFR突变或ALK重排阴性的鳞状NSCLC患者，随机1:1接受里了信迪利单抗+GP（N=179）、安慰剂+GP（N=178）。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和持续时间（DOR）。

该研究表明，信迪利单抗联合吉西他滨/铂类相比吉西他滨/铂类一线治疗局部进展或转移鳞状NSCLC能够带来PFS获益，OS未成熟，而且毒性可耐受可控。

5. 鞘内注射培美曲塞联合地塞米松治疗TKI失败的EGFR突变NSCLC软脑膜转移的疗效及安全性：一项前瞻性、开放标签、单臂I/II期临床试验

脑或脑膜转移是EGFR突变NSCLC患者常见及严重的并发症，一二代EGFR-TKs因穿越血脑屏障的能力有限，这使得它们在NSCLC的CNS转移治疗中的效果有限。三代EGFR-TKI穿越血脑屏障的能力较好，对于脑转移患者展示出很好的活性。

在FLAURA试验中，奥希替尼一线治疗CNS转移患者的mPFS达15.2个月，CNS ORR为75%。AURA3研究中，奥希替尼二线治疗T790M且CNS转移患者的mPFS达8.5个月，CNS ORR为71%。但是对于EGFR-TKIs治疗失败的脑转移患者，目前治疗选择比较少。

5月11日，JTO报道了一项开放、单臂I/II期临床试验的结果，该研究纳入了30例TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC软脑膜转移患者，给予鞘内注射培美曲塞联合地塞米松治疗，4名患者生存期短于4周，其余患者的疗效结果见下：

这项研究表明，培美曲塞推荐剂量为50mg，其不良反应少、有良好的缓解率。鞘内注射培美曲塞是治疗TKI失败的EGFR突变型NSCLC-LM患者潜在的有效方法。

6.KEYNOTE-010研究5年生存数据更新：帕博利珠单抗单抗相比多西他赛用于既往已治疗的PD-L1阳性晚期NSCLC

KEYNOTE-010研究（NCT01905657）的初期结果已经证实了帕博利珠单抗改善了既往已治疗的PD-L1阳性NSCLC患者的OS。

5月25日，JTO正式报道了KEYNOTE-010研究的5年随访结果。

帕博利珠单抗与多西他赛相比，在既往治疗的PD-L1 TPS≥50%和≥1%的晚期NSCLC患者中继续提供长期益处。研究结果更加证实了帕博利珠单抗作为二线或后续治疗的标准治疗方案。

7. 阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC：III期ACTIVE研究结果(CTONG1706)

5月22日，JTO报道了ACTIVE研究（NCT02824458）的结果，该研究旨在评估靶向抗血管生成药物阿帕替尼与一代EGFR TKI吉非替尼联合，对既往未治EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。

研究纳入了初治IIIB或IV期EGFR突变非鳞状NSCLC患者，随机1:1接受吉非替尼+阿帕替尼或吉非替尼+安慰剂治疗。EGFR突变类型包括EGFR ex19缺失或EGFR ex21 L858R突变。主要终点是IRRC评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、OS、QoL。

该试验结果表明，阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗能使患者的PFS显著延长，联合治疗带来更多的不良事件，但不影响生活质量。

8. 阿法替尼联合西妥昔单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC：2期随机IFCT-1503 ACE-lung研究

日前，Clin Cancer Res在线发表了一项2期研究的结果，该研究旨在评估阿法替尼联合西妥昔单抗一线治疗EGFR突变型NSCLC的疗效和安全性。

这项非对比、随机、开放标签、Ⅱ期研究纳入了III期或IV期EGFR阳性NSCLC患者，随机1:1接受阿法替尼或阿法替尼+西妥昔单抗治疗。主要终点是9个月的治疗失败率（TTF）。

无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等终点在联合治疗组无明显改善。A+C组的不良事件（≥3级）略有增加。两组基线时循环肿瘤DNA中EGFR基因突变的等位基因频率均与PFS缩短相关。

结果表明，对于未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者，无需开展在阿法替尼治疗中加用西妥昔单抗的进一步研究。

参考文献：

1.Lancet Oncol (IF: 33.754;Q1 )2021Jun.DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00149-2

2.J Thorac Oncol (IF:13.356;Q1 )2021May 13.DOI: 10.1016/j.jtho.2021.04.019

3.J Thorac Oncol (IF: 13.357;Q1 )2021May 22.DOI: 10.1016/j.jtho.2021.05.005

4.J Thorac Oncol (IF: 13.357;Q1 )2021May 25. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.04.011

5.J Thorac Oncol (IF: 13.357;Q1 )2021May 11.DOI: 10.1016/j.jtho.2021.04.018

6.J Thorac Oncol (IF: 13.357;Q1 )2021May 25.DOI:10.1016/j.jtho.2021.05.001

7.J Thorac Oncol (IF: 13.357;Q1 )2021 May 22.DOI:10.1016/j.jtho.2021.05.006

8.Clin Cancer Res (IF: 10.108;Q1 )2021May 24.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4604

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