RNA疗法可以作用的靶点的多样性引起学术研究机构和制药公司的极大兴趣。随着获批上市的RNA疗法越来越多，产生的商业销售收入越来越高，该领域的投资规模也在增长。4月27日，Nature Reviews Drug Discovery杂志发表了一篇题为”RNA therapeutics on the rise”的文章，分析了针对RNA疗法开发公司的投资数据和产品管线。为了理解RNA疗法的投资方向，该文章将RNA药物分为三类：寡核苷酸、mRNA和与RNA相关的小分子，分别分析了各方向具有代表性的私人公司和上市公司（图1a，b）。从2015年到2020年，开发寡核苷酸疗法的上市公司的市值增长了94.2％。自2015年以来，Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac这三家代表性mRNA疗法公司共获得了28亿美元的投资。值得注意的是，Moderna在2018年创下了生物技术公司IPO最高记录，当时市值达到了76亿美元。此外，自2017年以来，开发RNA相关小分子的公司已募集了大量资金，这其中包括开发直接靶向RNA相关药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得2.62亿美元投资）和开发靶向表观转录组相关蛋白相关药物的公司（Accent、Storm、Gotham和Twentyeight-Seven Therapeutics 获得1.94亿美元投资）。图1 | RNA疗法的财务数据和管线特征。a. 私营RNA疗法公司的筹款情况。b.上市RNA疗法公司的市值。c. RNA疗法可靶向治疗的疾病。d. RNA疗法的研发阶段。e. 获批RNA疗法的销售额。* 2020年的预计销售额。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）RNA疗法领域的投资已在全球范围内转化为丰富而多样化的管线（图1c，d）。作者分析了Informa Pharma Intelligence的Biomedtracker数据库中的431种RNA靶向药物开发项目（包括mRNA疫苗），这些候选药物中有63％处于pre-IND阶段，32％处于早期临床试验（I或II期）阶段，3％处于III期临床试验阶段，还有5种药物正在等待监管的批准决定。肿瘤是RNA疗法的主要开发方向，寡核苷酸类候选药物中针对肿瘤的项目占22%，mRNA候选分子中肿瘤项目占45％。由于N‑乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联和脂质纳米颗粒途径可将寡核苷酸有效递送到肝细胞中，还有60多个候选药物是开发用于治疗肝病毒、以肝脏为中心的遗传性疾病以及心脏代谢异常。另外，寡核苷酸的鞘内递送可以实现药物在中枢神经系统的广泛分布，从而促成了用于治疗脊髓性肌萎缩的外显子跳跃寡核苷酸nusinersen（Spinraza; Biogen）获得FDA批准，其它40多种用于神经系统疾病的寡核苷酸候选药物也正在开发中。当前COVID-19在全球大流行，mRNA技术异军突起，在快速开发疫苗方面显示出了可观的潜力，第一批临床级mRNA疫苗（mRNA-1273，Moderna）在新冠病毒遗传序列公布一个月内迅速设计合成，目前处于I期临床试验中。在罕见病领域，尤其是在神经系统疾病和肝病的治疗中，RNA疗法已获得很大的成功。在21种处于晚期临床开发阶段的RNA疗法中，有18种获得了孤儿药资格认定（表1）。迄今为止，商业化最成功的药物是nusinersen。截至2019年底，其销售额已累计达47亿美元（图1e）。目前已获批的两种靶向肝脏mRNA的siRNA药物是patisiran（Onpattro；Alnylam）和givosiran（Givlaari；Alnylam），分别用于治疗遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性和急性肝卟啉症，其中patisiran在2019年上市的第一年全年销售额已超1.5亿美元，预计2020年将增长一倍左右。
来源：Nature Reviews Drug Discovery
目前，寡核苷酸疗法在肌肉疾病中的前景尚不清晰。迄今为止，eteplirsen（Exondys 51；Sarepta）和golodirsen（Vyondys 53；Sarepta）治疗杜氏肌营养不良症患者可改善肌肉功能的证据仍不充分，并且这类疗法有可能被在研基因疗法超越。尽管如此，eteplirsen的商业化还是很成功的，截至2019年底，该药的销售额已累计8.4亿美元（图1e）。此外，治疗肌肉疾病的寡核苷酸药物仍获得了大量投资。未来，寡核苷酸可能会以抗体偶联物或肽偶联物的形式表现出更好的肌肉吸收。针对心血管疾病的RNA疗法也正在开发中。靶向PCSK9的siRNA药物inclisiran在三项III期临床试验中均达到了所有主要终点和次要终点，安全性良好，在每年两次皮下注射后，与PCSK9单抗药物alirocumab和evolocumab降低LDL-C的疗效相当。此外，在近期公布的一项TQJ230（一种靶向LPA mRNA的反义寡核苷酸）的II期临床试验中，每周注射20 mg或每4周注射60mg TQJ230后，超过90％的患者脂蛋白(a)的浓度低于50 mg/ dl（心脏病风险增加的一个阈值）。值得注意的是，诺华最近以97亿美元收购了inclisiran的开发商Medicines Company，并于2019年启动了TQJ230的大型III期临床试验。RNA疗法领域已经取得了一定的成功：不仅已有多种寡核苷酸药物获批，还有大量候选疗法处于III期临床试验中。而当前有大量投资投向RNA疗法，可能会促成该领域的进一步突破，使得更多类型和用于更多疾病领域的药物获批。参考资料：
1# Feng Wang et al. RNA therapeutics on the rise. Nature Reviews Drug Discovery (2020)
