20年来首款AD新药审评在即，渤健股价狂飙却遭产研界猛烈抨击：应重做试验
毫不夸张地说，目前在生命科学领域，除了新冠疫苗的进展，没有什么比阿尔茨海默症（AD）药物 aducanumab 更引人注目。
aducanumab 是渤健（Biogen，BIIB.US）颇受争议的在研 AD 药物。此前，渤健提交了 aducanumab 生物制剂上市许可（BLA）申请。11 月 4 日，FDA 在官网上公布了咨询委员会提供的背景资料，其中发表了不同审评员的评估，其中正面的临床疗效评论增加了这款药获批的机会：成功的那组试验结果“有力且特别令人信服”，虽另一组试验并未显示出明显益处，但“仍在进一步审查中”。
（来源：FDA 官网）
11 月 6 日，咨询委员会将进一步讨论这款药的 BLA 申请，并投票决定是否向 FDA 推荐批准这款创新疗法。虽然并没有明确要求 FDA 需要遵循咨询委员会的意见，但通常情况下，FDA 会做出与咨询委员会一致的决定。
图｜渤健股价（来源：雅虎财经）
尽管在研究 AD 的科学家中，对于渤健的试验数据一直争议不断，但 FDA 对 aducanumab 的评论还是直接引发了渤健股价的大幅波动，渤健股价飙升近 44% 至两年来新高，市值暴涨近 170 亿美元。
自 2003 年以来，FDA 尚未批准任何治疗 AD 的新药，多款靶向淀粉样蛋白的在研疗法在 III 期临床试验中也未展现出显著疗效。若 aducanumab 在 11 月 6 日 FDA 召集的咨询委员会上被投票通过批准上市，这不但代表着延缓全球上千万 AD 患者疾病进展的希望，也可能为“淀粉样蛋白假说”带来新生。
一波三折，死而复生
阿尔茨海默症（AD）俗称老年痴呆，是一种神经系统退行性疾病，患者会出现记忆力减退、语言障碍、反应迟钝、迷路、精神行为异常等现象。世界卫生组织的数据显示，在全世界 5000 多万痴呆症患者中，60%-70% 的人为阿尔茨海默症患者。
图｜健康大脑与阿尔茨海默症患者大脑的对比（来源：thailandmedical.news）
科学界普遍认为，β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）在脑内的沉积是 AD 发病的中心环节。β-淀粉样蛋白在正常人的大脑内是可以被清除掉的。但是，在人脑老化的过程中，研究人员发现可能由于神经元再摄取障碍，这些淀粉样物质变为不溶性淀粉样纤丝，增多后形成弥漫性斑块状，慢慢地在脑内过度沉积导致神经细胞死亡，造成认知功能受损。
长期以来，治疗 AD 的方法仍是对症治疗：只能控制症状，无法延缓疾病进展。由于 AD 药物研发是失败率最高的领域，全球累计在 AD 药物研发投入已超过6000亿美元，临床试验药物超 300 个，失败率高达 99.6%。辉瑞、阿斯利康、礼来都曾冲刺这一高峰，但均以失败告终。
所以，若 aducanumab 获得批准，这将是第一个可减少认知能力下降和减少 β-淀粉样蛋白堆积的 AD 药物。
aducanumab 是一种靶向β-淀粉样蛋白的在研单克隆抗体，已被研究用于治疗早老性 AD（65 岁以前发病的患者）。渤健从 Neurimmune 公司引进 aducanumab，2017 年 10 月起，渤健与卫材在全球范围内合作开展 aducanumab 的开发和商业化。
这款创新疗法的开发历史也充满令人意想不到的波折。2019 年 3 月，渤健和卫材公司宣布，由于一个独立数据监控委员会发现该药物不太可能像期望的那样减缓认知能力下降，所以停止 aducanumab 针对 AD 轻度认知障碍患者的全球 III 期临床试验 Engage 和 Emerge。
令人震惊的是，去年 10 月，渤健称，在与 FDA 对试验数据进一步讨论并分析后，Emerge III 期临床试验达到了主要终点，aducanumab 减少了 AD 患者的认知下降，数据具有显著的临床意义；Engage III 期临床试验结果显示，aducanumab 并未显示明显疗效，但 AD 患者有认知能力下降减少的趋势。
基于这些发现，渤健“复活” aducanumab，向 FDA 递交了 aducanumab 的生物制品许可申请，并且获得了优先审评资格。
沉默的“真相”
此次，渤健提交的 BLA 申请中，包含了三项临床试验中获得的数据，其中包括 Emerge 和 Engage 的两项 III 期临床试验，以及一项名为 Prime 的 Ib 期临床试验数据。
FDA 的审评员表示，aducanumab 在 Emerge 临床试验中表现出的效果“极具说服力”，与安慰剂相比，高剂量 aducanumab 组患者认知能力下降减缓了 23%，低剂量组患者认知能力下降减缓了 14%。
对于此前引起不少争议的 Engage 临床试验的结果，FDA 审评员的意见是，它虽然不能作为证明 aducanumab 有效性的证据，但是进一步的数据分析显示，在试验的高剂量组中有一小部分患者出现非常迅速的疾病进展，这些患者对疗法效果产生不成比例的影响。而且，在 Engage 试验中，接受长时间 10mg/kg 剂量治疗的患者获得了和 Emerge 试验中相似的疗效。基于以上原因，审评员认为，Engage 试验数据不足以作为证明 aducanumab 无效的证据，它并没有显著影响到 Emerge 数据的说服力。
不过，以上的审评建议都是基于渤健“一家之言”的数据。上文我们提到过，渤健曾终止 aducanumab 的 III 期临床试验，渤健表示，后期他们对临床研究做出了调整，允许更多患者接受更高剂量的治疗。之后的数据显示出了有效性，但进行第一次中期分析的独立监测人员并未获得这些新数据。时至今日，渤健也未披露任何显示 aducanumab 无效的中期分析的具体内容。
尽管 aducanumab 出现了不少有争议的数据，但无数绝望的患者正在翘首以盼任何能够减缓“脑中的橡皮擦”抹去记忆的速度的药物。考恩集团（Cowen）估计，有 220 万美国人因 AD 而患有轻度痴呆症。根据医疗保健投资银行的数据，如果其中三分之一的人接受 aducanumab 治疗，假设每年花费 5 万美元，其年销售额将超到 360 亿美元，有望成为有史以来最畅销的药物之一。
隐秘的角落
11 月 1 日，海外媒体 EndPoints News 就曾以 《渤健在其实验性 AD 药物 aducanumab 争取批准的过程中躲过了一劫》这一题目发表了评论文章。这一“劫”指的是梅奥诊所的神经学教授和治疗 AD 的长期专家、FDA 外部专家大卫·诺普曼（David Knopman）。
图丨大卫·诺普曼（David Knopman）（来源：EndPionts News）
诺普曼在对 aducanumab 进行审查前被调离了审查小组，FDA 给出的理由是他本人曾参与了 aducanumab 两项晚期研究，调离是为保公正。正常情况下，让当事人远离利益风暴中心确实能最大限度的保证真实和公正的属性，也可以消除科学家为 aducanumab 说好话的“嫌疑”。
但是，自始至终诺普曼从未站在渤健的立场上发表过任何对其有益的言论，相反，他曾在试验监督中得出结论，“aducanumab 这一药物不会真正帮助任何人，反而会对部分患者造成伤害，如果 FDA 让 aducanumab 获批上市，将会浪费 '巨大的资源’。”
在这一背景下，FDA 值得玩味的“避嫌”动作引起了大量海外媒体的评论，这让 aducanumab 和 FDA 的审批动向处于舆论的漩涡中心，态势并没有归于平静，反而在这几日愈发甚嚣尘上。
11 月 1 日，诺普曼颇为“硬核”地在 Alzheimer’s & Dementia 发表论文，公开对 aducanumab 的功效提出质疑，论文名称为：《未能证明 aducanumab 的功效：渤健于 2019 年 12 月报告的隐性试验和阳性试验分析》。
图丨上述论文（来源：Alzheimer’s & Dementia）
在上周晚些时候，诺普曼曾经分析了他对渤健的申请持反对意见的主要原因，重点强调，渤健利用“徒劳无功”的客观结论去证明药物疗效，他认为这一决定取决于 "非常不可靠的预测因素"，有待进一步商榷。
诺普曼在论文中详细论述称，aducanumab 最近进行了两项大型 III 期临床试验，但渤健提前停止。其中一项试验呈阳性趋势，而另一项试验则没有显示出对患者症状的治疗作用。“事后渤健却断言，有足够的疗效信号证明，公司有理由提出将 aducanumab 作为治疗 AD 药物的申请，并声称在上述两项试验中，接受足够高剂量的志愿者均显示出了症状缓解。”诺普曼在论文如此写道。
诺普曼强调，“相比之下，我们确定了与剂量效应无关的药物疗效替代方案。生物标志物数据与目标参与一致，但没有证据表明生物标志物变化与患者的认知能力的改善相关。我们的分析支持使用高剂量 aducanumab 进行第三阶段 III 期试验，而 aducanumab 对阿尔茨海默病患者认知功能障碍的疗效，无法通过临床试验来证明，其结果是有分歧的。”
总结来看，诺普曼提出异议的根本原因主要包含 3 点，经证实渤健的一项试验阳性和一项阴性不能成为 aducanumab 获批的优势证据。诺普曼反复强调，渤健将阴性试验（Engage）篡改加工为具备疗效的说法“扭曲且可怕”。同时，诺普曼认为在试验样本内量非常有限的情况下，生物标志物数据的研究结果支持靶点参与，但不支持疗效。以目前的数据为例，阴性实验中虽然显示淀粉样蛋白已经减少，但并未显示出疗效。
所以很明显，如果诺普曼没有被调离审查小组，他在本周五的小组讨论中会投 “反对票”。EndPoints News 分析称，诺普曼会推动 FDA 委员要求渤健再次展开另一项后期试验，作为小组成员之一，他将是有力的推动者。
“如果他继续留在调查小组就会对渤健公司提交的试验结果进行猛烈抨击，诺普曼认为这些结果 '完全不可靠’。”EndPoints News 评论表示。
美国百年资产管理公司 Baird 的高级研究分析师布莱恩·斯科尼（Brian Skorney）一直对 aducanumab 持悲观态度，他认为虽然诺普曼被调离审查小组，但他公开提出的论点仍会对委员的判断产生一定的影响，但今日 FDA 全盘推翻了他的预计。
即便如此，诺普曼的质疑并非一家之言，多业内人士对渤健和 aducanumab 的质疑态度从未消散。随着FDA “有力且特别令人信服” 的表态已经显现，众多生物制药公司的高管“拍案而起”。
今日，EndPoints News 针对此次事件展开了一次民意调查，调查结果显示，绝大多数生物制药公司的高管都对渤健充满争议性的药物 aducanumab 嗤之以鼻。超过一千人参加了 EndPoints News 发起的“关于周五 FDA 小组决议结果”的调查，其中 63% 的人认为 FDA 审查小组将投票拒绝渤健的获批申请，理由是两项后期研究数据参差不齐。
EndPoints News 将问题改成“审批小组是否应该投票通过 aducanumab的审批？”，结果对渤健来说更显沉重，71% 的人（762 人）站在 “不 ”的一边，只有 29% 的人提出鼓励通过的态度。
这场大型 Battle 将会以怎样的结局止休？真相的钟声将在 11 月 6 日敲响。
参考：
https://endpts.com/biogen-misses-a-bullet-in-its-controversial-quest-to-gain-an-approval-for-their-experimental-alzheimers-drug-aducanumab/
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.12213
https://endpts.com/breaking-fda-insider-review-offers-a-stellar-endorsement-for-biogens-aducanumab-for-alzheimers-shares-rocket-higher/
https://www.statnews.com/2020/11/04/fda-scientists-appear-to-offer-major-endorsement-of-biogens-controversial-alzheimers-treatment/
https://www.biogen.com/
https://finance.ifeng.com/c/818xyhZKDbw
https://www.statnews.com/2020/10/21/a-pivotal-fda-meeting-on-biogens-alzheimers-treatment-is-near-heres-what-you-need-to-know/
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