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罕见病是指流行率很低、很少见的疾病。世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰-1‰之间的疾病或病变，而各国（地区）对罕见病认定的标准上存在一定差异。国际确认的罕见病有6000至7000种，约占人类疾病的10%，而约80%的罕见病为遗传性疾病，其中约50%的罕见病在出生时或者儿童期发病。据估计我国各类罕见病患者超过1000万人。本文就几种消化系统罕见病（α1-抗胰蛋白酶缺乏症、进行性家族性肝内胆汁滞留症和先天性胆酸合成障碍）的新药进展进行简要盘点。（α1-Antitrypsin deficiency，AATD）疾病简介：AATD是一种遗传性疾病，主要导致肺部以及肝脏疾患。主要的临床症状包括呼吸急促，喘息或肺部感染风险增加。并发症可能包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肝硬化、新生儿黄疸或脂膜炎。AATD由于SERP INA1基因突变导致不能生成足够的α-1抗胰蛋白酶（A1AT）。AATD在许多患者中仍难以确诊，可在COPD的患者身上合并发生。目前的治疗方案仍以α-1抗胰蛋白酶平衡为主。VX-864是一种旨在促进突变体Z-AAT蛋白正确折叠的口服小分子纠正剂，可以增加功能性AAT的血浆水平。VX-864于2020年7月开启了的II期临床试验，该研究纳入了40名AATD患者，评估VX-864的安全性以及患者接受VX-864治疗28天内提高其AAT水平的能力。该研究预计在2021年上半年获取首批临床数据[1]。Lynspad可通过增加和维持α-1蛋白酶抑制剂的水平来增强对蛋白酶的保护，并纠正蛋白酶与抑制剂的失衡。2021年1月，日本厚生劳动省（MHLW）已批准α-1蛋白酶抑制剂Lynspad的生产和销售许可，用于治疗严重α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。（Progressive intrahepatic cholestasis，PFIC）疾病简介：PFIC是一种由基因缺陷而导致肝细胞的胆汁排泄功能异常及慢性胆汁阻塞的疾病，该疾病通常在婴幼儿期发病，可合并Alagille综合征的发生并导致黄疸等临床表现进行性加重，最后可能恶化至肝硬化或肝衰竭。目前诊断依赖肝功能检测、胆汁酸浓度以及病理学检查。目前的新型治疗机制以回肠胆汁酸运转体（ASBT）抑制为主。Odevixibat是一种新型回肠胆汁酸运转体（ASBT）抑制剂。2020年，该药研发公司公布了PEDFIC-1临床研究的全球III期阳性结果。结果显示，研究达到了2个主要终点：与安慰剂相比，Odevixibat显著降低了胆汁酸反应（SBA），显著改善了皮肤瘙痒[2]。该药研发公司已就Odevixibat向美国食品药物监督管理局（FDA）提交了一份新药申请，向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市申请，用于治疗PFIC。Odevixibat有潜力成为美国和欧洲第一个被批准用于PFIC的治疗药物。Maralixibat是一种口服钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT）抑制剂。Maralixibat抑制钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT），导致更多胆汁酸在粪便中排出，导致系统性胆汁酸水平降低，从而潜在地减少胆汁酸介导的肝损伤及相关影响和并发症。截至目前，已有1600多名ALGS和PFIC患者接受了Maralixibat治疗。在IIb期ALGS临床试验中，与服用安慰剂的患者相比，服用Maralixibat的患者胆汁酸、黄瘤病和瘙痒症状缓解[3]。近日，该药研发公司宣布，美国FDA已受理Maralixibat的新药申请。该药有望用于治疗1岁及以上的PFIC及Alagille综合征患者。（Inborn errors of bile acid synthesis，IEBAS）疾病简介：IEBAS在新生儿时期即发病，常发生严重的维生素K缺乏性出血、或因低血钙造成严重的佝偻症，同时可能出现生长迟缓、脂肪性腹泻。此病非常罕见，临床表现也呈现多样化因而易被漏诊。临床诊断依赖于血液或尿液中胆酸等相关代谢物质的检测，此外也可经皮肤切片培养细胞进行分析。2018年，IEBAS被列入中国国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》[4]。IEBAS的目前治疗方案仍以胆酸补充为主。胆酸胶囊用于IEBAS患者的胆酸补充。2015年，美国FDA批准胆酸胶囊上市，治疗因单一合成酶缺陷引起的IEBAS和包括Zellweger综合征在内的过氧化物酶障碍。这是美国FDA批准的首款治疗这类儿童或成人患者的药物，胆酸胶囊被授予孤儿药地位。(2）鹅去氧胆酸（Chenodeoxycholic acid，CDCA）鹅去氧胆酸最初是从鹅的胆汁中分离出来的，用作药物可治疗：溶解胆结石、治疗便秘、胆囊造影等。2017年，EMA批准鹅去氧胆酸用于先天性胆固醇27羟化酶缺乏的1个月以上婴儿、儿童和成人原发性胆汁酸合成障碍患者治疗。先天性胆固醇27羟化酶缺乏的胆汁合成障碍病在欧盟范围内发病率不超过十万分之二，因此该产品获得了EMA孤儿药认定。鹅去氧胆酸已经在我国使用多年，但目前FDA尚未批准该药物。随着2018年《第一批罕见病目录》公布，国内的罕见病治疗和研究进入了全新的发展阶段。近年来，罕见病药物（又称“孤儿药”）在国内获批和纳入国家医保目录的步伐逐年加大，但我国罕见病用药仍面临“国外有药，国内没药”的窘境。
由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，而目前我国对于“孤儿药”的研发仍处于一片空白。“孤儿药”的发展会是一个长期摸索的过程，但这必然是值得全社会广泛关注和探讨的话题。
[1]VERTEX(News&Events)https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-provides-update-its-clinical-programs-targeting-alpha-1
[2]Slavetinsky C,Sturm E.Odevixibat and partial external biliary diversion
showed equal improvement of cholestasis in a patient with progressive familial
intrahepatic cholestasis.BMJ Case Rep.2020 Jun 29;13(6):e234185.
[3]Mirum Pharmaceuticals Announces FDA Acceptance of New Drug application and Priority Review for Maralixibat in Alagille Syndrome.
[4]关于公布第一批罕见病目录的通知:
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201806/393a9a37f39c4b458d6e830f40a4bb99.shtml
