PD1单抗的最强增敏剂 就在身边 正在试验
2021年3月1日以来，四大国产PD1单抗大降价，并进入医保，惠及千万肿瘤患者。有事没事，打几针PD1碰碰运气，成了普遍的现象。
但是，PD1单抗对肿瘤的整体有效率不高，从来没有如此清楚而又现实地摆在眼前，怎么办？怎样提高PD1的有效率？
详见：PD1本不起效 硬是让它生效 冷肿瘤催成了热肿瘤 他是怎么做到的？
看来，提高PD1有效率的办法是联合增敏剂，PD1增敏剂的开发，全世界的科学界，各种脑洞，各种试验。
01 粪菌移植
除上文介绍外，还有粪菌移植，就是把对PD1单抗敏感的肿瘤患者（最好是同种肿瘤病理，效果更佳）的晨起大便，稀释过滤后，滤液给对PD1不敏感的患者进行灌肠，从而令被移植者，对PD1单抗敏感而起效。
粪菌移植，数年前已经介绍过，实战中也有数位肉瘤病友正在使用（口服胶囊被制止，改成了灌肠），或多或少看到了效果，但至今还没有发现，对PD1不敏感者，通过粪菌灌肠后，变成对PD1敏感，而肿瘤完全CR的案例（以交资料来核实为准，自述和他述，均不算数）。
详见: PD1增敏实战中的怪招 粪便移植
粪菌移植，增敏PD1，终于有中国医院临床试验招募了：
中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）肿瘤营养与代谢治疗科，联合
江西善行生物科技有限公司、
江苏恒瑞医药股份有限公司，
共同发起“粪菌移植联合卡瑞利珠单抗，治疗晚期非小细胞肺癌、食管鳞癌和原发性肝细胞癌患者的有效性和安全性的多中心临床研究”，
针对因细菌感染使用抗菌素影响免疫检测点抑制剂治疗的肿瘤患者，评价粪菌移植联合卡瑞利珠单抗治疗的有效性和安全性。
02 改良白介素2即将国内临床试验
NKTR-214是靶向CD22的改良白介素2，也称免疫激动剂，与PD1的O药联合，在黑色素瘤、肾癌和膀胱癌中的临床试验，已经处在III期状态。
还没有正式上市，预计今年第四季度或明年一季度正式公布数据。
2020年11月，初步揭示了小数据结果：20例晚期转移性黑色素瘤，有18人靶病灶完全消失。
美国改良白介素2，NKTR-214，可以说，全球关注，增敏PD1，效果惊人，动不动就谈CR率是多少。
检索相关国外文献时，不要用NKTR214，而用bempeg。
在中国，有恒瑞公司也在研究和试验改良白介素2，临床试验中，注射剂暂称为 SHR-1916
三年前，国内还没有药企研究时，我已经断定白介素2改良后，能强烈增敏PD1起效。
美国药企，改良白介素2，NKTR-214，与PD1联合，极大提高PD1单抗有效率，但过程中，一波三折，本公众号都有翻译和介绍。
恒瑞的SHR-1916在2020年12月23日，收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司创新药注射用SHR-1916开展晚期恶性肿瘤的临床试验。
SHR-1916目前虽然还没有注册在临床试验网上，刚刚签订委托协议，医院即将正式展开临床。
两位海外病友，在美参与了NKTR-214，效果奇好，当然，它属恒瑞SHR-1916的母版，恒瑞的改良白介素，分子结构是另一种构造，原理通而设计方案不同。
个别肉瘤病友已经用药快三个月了，正式的医院临床试验招募，再等几周。
03 溶瘤病毒临床试验波折不断
美国的溶瘤病毒T-VEC 联合PD1（K药），在一期临床时有43%的CR率，最近在三期临床因无效提前终止。
虽然如此，仍不阻挡中国境内溶瘤病毒火热的试验热情，比如OH2疱疹病毒，华哥肉瘤群不少病友在组里参与试验。溶瘤病毒，最有希望成为PD1最强的增敏剂。
在溶瘤病毒群里讲了一个故事。
十八世纪时，曾经有肿瘤患者发生感染，而肿瘤消失的记载。有两例非常突出：
一例是一位乳腺癌患者，因为腿被感染，结果肿瘤消失，等腿部感染好了后，肿瘤又复发。后来她故意把伤疤打开诱导溃疡、肿瘤再度消失，这可能是有记载的最早的肿瘤人为免疫疗法。
另一例，一位勇猛的医生，用脓水浸泡的纱布，盖在已经溃烂的乳腺癌肿瘤上面，居然19天后肿瘤消失。
一百多年前，纽约的纪念医院工作的骨科医生，科里，深受这两例案例的启发，加上自己在临床上观察到，肿瘤手术后，发生感染的患者，预后更好。
科里医治日记里记录：他治疗的第一个患者是个年轻的肉瘤患者，尽管他做了大面积切除手术，但患者还是很快死去。这个事对科里影响很大，他得出结论手术不能治疗肿瘤、必须要有新方法。
他翻了他们医院的大量病例，发现一个小孩肉瘤四次复发、但最后一次因为皮肤感染就没再复发。他找到了这个小孩发现肿瘤已经彻底消失，于是科里决定人为制造感染来治疗肿瘤。
1891年5月，科里第一次用这个办法（人为制造感染）来治疗肿瘤患者，连续用药几个月后复发。于是科里加大剂量、病人差点死去，但熬过去后，达到完全应答、八年后才复发死去。
这个病例，让科里医生意识到，这个疗法的局限，多次注射才成功诱导一次肿瘤消失。而且治疗窗口很小，患者差点死去。
在没有抗生素的1891年，这个人为制造感染的疗法，基本上是看老天爷心情决定结局。
科里医生，不断总结，他开始使用热灭活链球菌、但效果很差。后来他又加入灭活黏质沙雷菌，这个混合物疗效稳定很多、这也就是后来的科里毒素。
即使这个灭活混合物也相当粗暴，患者要剂量爬坡直到体温升到39度左右、而且有时要治疗很长时间。
但和肿瘤的死亡相比，这个疗法还是提供一个长期生存机会，在没有现代疗法的时代是个重要选择。
科里偶尔治愈或者明显延长了肿瘤患者生存的消息，让其他医生有样学样。
直到肿瘤的化疗，放疗等标准疗法问世，科里毒素疗法开始受到排挤。
1963年，美国FDA修改药品审批规定，要求新药需要有临床试验来证明疗效，否则不允上市推广，尽管当时免去一些历史悠久老药如阿司匹林的临床、但这个科里毒素疗法不在赦免名单，更加速了其边缘化。
近些年来，免疫疗法兴起，也有用细菌作为肿瘤疫苗的技术，如Aduro的李斯特平台。当然更成功的是溶瘤病毒，已经有T-Vec上市。
科里毒素，能在免疫学和微生物学还在萌牙期时，就搞出来，且肿瘤患者感染后，那时没有抗生素可以控制。任凭肿瘤患者在高烧中煎熬。
科里毒素，根据科里医生一生的行医日记，科里医生用这个灭活细菌混合物治疗癌症有据可查的病例有896例，其中无法手术的523例有238例应答46%；可以手术的有373例、190位患者有应答51%。
辉瑞公司，赛诺菲这样的跨国巨头，又在重新研究科里毒素。
GMP标准的细菌毒素成本很高，让药厂宁愿研究病毒，不愿研究细菌毒素，令进度缓慢。
溶瘤病毒的研发，虽然一波三折，始终坚信，那是免疫疗法最好的增敏剂。
新冠病毒疫苗，Moderna公司，破天荒地使用人类历史上从没有过的信使RNA疫苗，并获FDA有条件上市。
Moderna公司，很想利用同样的技术，研发肿瘤疫苗，治疗肿瘤。
最近在ESMO TAT年会上，该公司公布了其白介素12 mRNA肿瘤疫苗，称MEDI1191，一期临床结果：
这个临床招募10位失败1-2种疗法、至少有两个病灶（一个用于瘤内注射、一个用于观察全身应答）的实体瘤患者，同时使用MEDI1191和PD-L1抗体Durvalumab。
结果10位患者中有两位（HNSCC、恶黑）出现部分应答，没有患者发生三级以上不良反应。
这显示了内源性肿瘤比外来入侵的新冠病毒，更难对付，既要刺激免疫系统对肿瘤细胞的强烈反应，又要不能伤害其他无辜的正常组织，显然是个精细活。
初步结果虽然不尽如人意，但是，无论如何，mRNA疫苗平台强大的生化合成技术，在新冠病毒疫苗上的初尝成功，便迅速想到了肿瘤的医治，值得称赞。