【中国好声音】FUTURE研究结果重磅发表，多线治疗失败后难治性三阴性乳腺癌总体ORR高达29%！
7月27日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队三阴性乳腺癌FUTURE临床试验结果在国际顶尖学术期刊《细胞研究》（Cell Research）在线重磅发表，影响因子达到20.5分。三阴性乳腺癌素来被称为临床最难治亚型，尤其是多线治疗耐药的患者，可谓“山穷水尽”。FUTURE试验成功验证了复旦分型指导下精准治疗策略的有效性，将多线治疗后的难治性三阴性乳腺癌总体ORR提高到29.0%，其中免疫治疗臂的ORR更是高达52.6%，突破既往免疫治疗有效率低的瓶颈。在研究结果发布之际，邵志敏教授团队进行了成果发布，并邀请到1例入组患者现场进行治疗分享。期间，【肿瘤资讯】有幸对邵志敏教授以及研究团队中的王中华教授进行采访，从研究者角度进行解读。
势如破竹：三阴性乳腺癌治疗格局再被颠覆
三阴性乳腺癌是一大类缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达的乳腺癌群体统称，约占所有新发乳腺癌的10%~20%左右。这类乳腺癌容易出现内脏转移，复发风险更高，预后较差，素有“最毒、最凶险”乳腺癌之称。近年来，对三阴性乳腺癌的管理已逐步形成共识——这是一类异质性很大的群体，需要进一步细分。这类疾病能否进一步细分？如何进行细分？这些问题成为临床研究的焦点。邵志敏教授团队历时5年研究，通过对465例中国三阴性乳腺癌患者的基因组学信息进行详细分析，于2019年绘制出全球最大的三阴性乳腺癌基因图谱，证实三阴性乳腺癌并不是一种单一类型的疾病，其实是个鱼龙混杂的集体。通过基因序列和表达加强研究，有望对这个集体进一步细分类型，并由此破解三阴性乳癌“无靶点”的难题。
通过庞大的基因数据分析，研究团队根据不同基因特征，在国际上首次提出“复旦分型”标准，并据此将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。高通量测序虽然提供了丰富的基因谱数据，但对检测平台和数据解读要求较高，限制了临床上对广泛应用。临床上需要更简易、快捷的操作来鉴别三阴性乳腺癌的分型，以便于指导准确治疗。能否采用更为便捷的手段将三阴性乳腺癌患者进行细分，成为新的研究课题。经过一系列的计算分析，邵志敏教授团队设置了4个在临床上常用的免疫组化标志物（雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1），把它们作为三阴性乳腺癌亚型的'标签’。临床上只需通过对这4个'标签’进行检测就可以快速得出分型结果。”与此同时，大量的实验验证，通过4个“标签”检测的结果与患者基因检测结果高度一致，保证了检测的精确性。幸运的是，这一寻找“标签”的方法仅需进行数百元价格的免疫组化检测，诊断耗时短，具有广泛的可推广性。
基于精准的分型方法，肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授和王中华教授团队开展了一项名为“FUTURE（未来）”的“伞形”研究，针对那些经过多轮治疗后仍然发生进展的“最难治”三阴性乳腺癌，进行分型及基因检测，指导后续相应的精准治疗。入组患者接受500多个热点基因和免疫组化检测后，根据“复旦分型”的基础分为7个治疗臂，接受不同的方案治疗：
①HER2阳性的LAR型（A臂）：用吡咯替尼 卡培他滨治疗；
②HER2阴性的LAR型（B臂）：用雄激素受体拮抗剂 CDK4/6抑制剂治疗；
③IM型（C臂）：用PD-1单抗 白蛋白紫杉醇治疗；
④BRCA1/2胚系突变阳性的BLIS型（D臂）：PARP抑制剂联合治疗；
⑤BRCA1/2胚系突变阴性的BLIS型（E臂）：抗VEGFR靶向药联合治疗；
⑥PI3K/AKT通路突变阳性的MES型（F臂）：抗VEGFR靶向药联合治疗；
⑦PI3K/AKT通路突变阴性的MES型（G臂）：依维莫司 白蛋白紫杉醇。
FUTURE研究纳入了69例几乎再无药可医的“最难治”三阴性乳腺癌患者。入组患者的既往中位治疗线数为3，其中43%患者出现3个及以上的器官转移。结果显示，总体人群的ORR达到29%，疾病控制率（DCR）达到58%。其中，A臂的ORR达到100%，免疫治疗的C臂ORR达到52.6%，这在免疫治疗中是非常难得的。另外，E臂也达到了可观的ORR（26.1%）。总人群的中位治疗持续时间为3.5个月。研究还发现分类为“腔面雄激素受体型”的三阴性乳腺癌患者，虽然HER2检测表现为阴性，但部分患者存在HER2基因突变。对这类患者给予抗HER2靶向治疗，所有患者都出现肿瘤缩小，其中1例患者疗效持续时间长达半年以上。
FUTURE研究初步结果提示，在“无药可用”的三阴性乳腺癌患者中，通过“复旦分型”的精准分类，为患者选用合适的治疗方案（包括靶向、免疫或化疗），突破了过去“山穷水尽”的局面，大大提高了这类难治性三阴性患者的疗效。
邵志敏教授在采访中表示，“我们对三阴性乳腺癌的系列研究形成了“组学图谱-复旦分型-免疫组化分型-FUTURE试验”的完整闭环。FUTURE试验成功验证了复旦分型指导的精准治疗策略的有效性，将多线治疗失败后的难治性三阴性乳腺癌总体ORR提升到29.0%，其中免疫治疗臂的ORR更是高达52.6%。这项研究不仅得到了预期的结果，更是研究模式的创新、伦理制度的创新，以及和药企合作范式的创新。在此，衷心感谢参加FUTURE临床试验的患者，感谢乳腺癌多学科团队和精准肿瘤中心的辛勤付出，感谢肿瘤医院伦理和恒瑞公司的大力支持。最终我们希望通过这一系列的研究，使乳腺癌，特别是复发转移性乳腺癌患者的治疗水平得到更大的提高。如果这一模式真正有效，我们期望将这种理念推广到早期患者新辅助和辅助治疗，造福更多乳腺癌患者。”
“复旦分型” “精准治疗”剑指三阴性乳腺癌一线治疗
随着基因组学研究的进展，精准治疗的理念逐步深入人心。新药研发的加速，推动了临床研究模式的变革，由此诞生了新型的临床研究，如“雨伞试验”、“平台试验”和“篮子试验”。雨伞试验在单一瘤种中同时评估多个治疗靶点，如BATTLE-2研究和Lung-MAP研究。然而，这些研究更多关注基因靶点，在临床设计时没有考虑分子分型。平台试验则提供一个平台，同时从多个瘤种中研究多个药物，主要关注复发耐药的实体瘤和罕见肿瘤，如IMPACT研究、I-PREDICT研究和WINTHER研究。篮子试验则在多个携带相同基因变异的瘤种中评估一种靶向治疗。目前，大多数的精准医学研究关注基因变异，但携带可靶向基因变异的肿瘤较少。因此，有必要超越基因变异来寻找新的治疗靶点。
过去，已经有一些临床研究在三阴性乳腺癌患者中评估了靶向治疗，但大多数的研究为单臂或双臂，且没有将三阴性乳腺癌细分为不同亚型。结合既往的雨伞试验模式，复旦大学肿瘤医院发起了这项FUTURE研究，首次将三阴性乳腺癌分型和基因指导下的靶向治疗相结合。研究虽然入组的是多线治疗耐药后的转移性三阴性乳腺癌，但却取得非常鼓舞人心的结果，证实了这一研究模式的有效性。无独有偶，在FUTURE研究发表的同期，国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）也发表了肺癌的精准治疗伞形研究结果，同样证实了分类精准治疗在难治性癌症中的临床价值。
总体而言，FUTURE研究证实分子分型结合靶向治疗，对复发转移性三阴性乳腺癌而言，是非常具有前景的这模式。这一研究的成功，将会激发后续在三阴性乳腺癌中开展更多的研究，尤其是在更前线治疗中开始相关探索，有望进一步提高疗效。
王中华教授在采访中表示，“FUTURE研究结果证实了在多线患者中根据分型选择相应治疗的模式有效。既然如此，我们无需等到多线耐药后再使用，尽量将最好的药物推到一线。从去年开始，FUTURE研究中最有效的治疗臂已经开始发起了一线研究，目前已经完成了约80%的入组，有效率也非常非常高，达到80%。这是FUTURE研究的第三个治疗臂延伸出的Future-C-Plus一线治疗研究。此外，还有一个是Future-Super研究，这个研究将患者随机到精准队列化疗联合靶点治疗组vs免疫治疗组vs传统化疗组，来对比三者疗效。”
持续创新：中国三阴性乳腺癌个性化治疗的思考
在进行FUTURE研究的同时，研究团队还不断发现“新大陆”。结合临床实际案例发现分类为“腔面雄激素受体型”的三阴性乳腺癌比预计中的恶性程度更高，进展也更快，且对抗雄激素受体的治疗不敏感。这部分患者尚需进一步分析其特征，并调整相应治疗方案，以获得长期疗效。这些基因临床现象的思考将为未来开展更多三阴性乳腺癌的研究提供思路，进一步证实在晚期三阴性乳腺癌中推广'复旦分型’及精准检测非常有必要，也为后续开展针对国人三阴性乳腺癌的临床试验提供了数据和证据的支持。
与此同时，在开展FUTURE研究的过程中，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科与国内药物研发能力最强的药企之一恒瑞公司密切合作，双方将前沿药物与研究中的靶点一一对应，在合作中迸发出不少灵感，使之成为一流肿瘤医疗中心与优秀药企合作的典范。
FUTURE研究只是起点，多个刻有“复旦肿瘤”且代表中国乳腺癌最高水平的科创研究成果，已从上海走向了世界。针对三阴性乳腺癌重磅原创科研成果连接重磅推出，既成为复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌科创策源的“高光时刻”，同时也点亮了患者的“生命之光”。“可以说，正是基于医院近些年着力打造的精准肿瘤中心的大平台和创新的管理举措，才成就了这一系列贯穿诊断、治疗及新药研发源源不断的成果产出。”未来，邵志敏教授同样充满希望，复旦肿瘤将继续以服务患者为使命，以持续创新为动力。
排版编辑：Jack/Erica