【全合成】涂永强院士课题组 Nat. Commun.｜ 罂粟科生物碱(‒)-morphine的高效催化不对称全合成

简介

(-)-吗啡[(‒)-morphine]被世界卫生组织选定为一种基本药物，广泛用于治疗与疼痛有关的疾病。由于其具有综合挑战性的分子结构和重要的临床作用，吗啡类生物碱的广泛合成研究已经展开。然而，(-)-吗啡的催化不对称全合成仍然是一个长期的挑战。
涂永强院士课题组揭示了一种高效的(-)-吗啡的全对映选择性合成，其最长线性序列为16步。关键的转变特点是使自主开发的螺吡咯烷催化剂，高对映选择性的罗宾逊环化，快速构建密集功能化的顺-二氢苯并呋喃骨架，其中包含邻位立体中心和全碳四元中心。这种不对称的方法为(-)-吗啡及其类似物的合成提供了一种替代策略。
该成果发表在 Nat. Commun.上（https://doi.org/10.1038/s41467-019-10398-4）。
上图所示为具有顺式二氢苯并吡喃结构的天然化合物，带四个立体中心的含张力顺式二氢苯并呋喃骨架广泛存在于生物活性天然产物和药物中。这些天然产物和药物(1a、1b、1f、1g)具有显著的生物活性和药用价值。

逆合成分析

涂永强院士团队对(‒)-morphine进行逆合成分析如下：
1）Robinson环化前体IV，可以分别由3-丁炔-1-醇（3）转化成wenireb酰胺V和由苯酚4转化的醚2经过Suzuki偶联反应制备
2）醛酮IV经过催化不对称对Ronbinson环化，制备二氢苯并呋喃III
3) 得到具有母核结构对烯酮III后，再经过多次官能团化，即可完成全合成。

片段7的合成

3-丁炔-1-醇3经NaH处理后，与溴化苄（BnBr）生成相应的苄基醚，随后在低温下用正丁基锂把氢，再和ClCONMe(OMe)反应，以克级规模91%收率制备得到weinreb酰胺5。
酚4与BrCH2CH(OMe)2在碳酸铯和DMF条件下，20克规模98%的收率得到醚2。
酰胺5经B2(pin)2硼化后，与芳基溴2在PdCl2(dppf)催化下发生Suzuki偶联，两步收率64%，合成得到前体6。
接着使用甲基溴化镁处理，再经盐酸酸化，以克级规模67%收率制备得到醛酮7。

关环条件探索

制备得到关键前体7后，作者开始对7发生不对称Robinson环化条件进行探索：
1）在室温条件下，苯甲酸为添加剂，筛选了脯氨酸类配体（Cat.1-2)、Jørgensen-Hayashi催化剂（Cat.3）、MacMillan催化剂（Cat.4）以及自己课题组研发对双螺配体SPD（Cat.5-6）。结果发现脯氨酸几乎没有催化效果，Cat.2和Cat.4得到反构型为主产物。最好的结果是应用SPD（Cat.5-6），尤其是Cat.6给出72%的ee值。
2）随后，作者进一步探索温度、添加剂的影响。结果发现低温条件，2,4,6-三异丙基苯甲酸为添加剂，收率达到87，且ee值96%，同时dr比到达10.2:1（-30 oC）至11.8:1（-40 oC）。

对应选择性Robinson环化

作者通过上述条件探索，确定了制备中间体8的最佳方法，综合考虑，决定以表1entry12条件进行合成，随后使用PTSA处理，以两步总收率66%，对映体过量94%制备得到二氢苯并呋喃10，经过一次重结晶，重结晶收率93%，ee >99%。二氢苯并呋喃10结构经过单晶衍射确定。

(‒)-codeine (1b) 和 (‒)-morphine (1a)的合成

二氢苯并呋喃10经过LiHMDS拔氢后，与1-碘代-3-甲基-2-丁烯反应，以dr = 1:1，收率70%得到烯酮11。随后，使用臭氧选择性氧化富电子的烯键，三苯基膦（Ph3P)还原得到醛，再经PPA催化经历Friedel–Crafts类型的环化，两步收率41%合成四环烯酮12。
过氧化氢选择性环氧化12得到高区域选择性和立体选择性的α,β-环氧酮，再经过N2H4·HCl处理，即可以54%的两步收率制备醇13。
作者通过大量条件筛选，发现经过量的DDQ在氯苯中处理醇13，可以高效地氧化脱去苄基。
醇14与N-甲基对甲基苯磺酰胺通过Mitsunobu反应，由于伯醇空间位阻小，反应具有高度的区域选择性，同时产物磺酰胺15的ee>99%。随后，磺酰胺15经过一锅法氧化还原制备中间体I（收率92%）。
磺酰胺I在合成(‒)-codeine过程需要经过一个关键的氢胺化反应，作者为此开发了一种有效的方法：即在t-BuOH存在下，使用4,4 ' -二叔丁基联苯锂(LiDBB)，有效地将中间体I转化为(‒)-codeine(1b)(50毫克规模，收率68%)。
最后，通过三溴化硼去甲基化，即可完成(‒)-morphine (1a)的最终合成。

评述

涂永强教授团队基于课题组在设计合成螺环吡咯（SPD, spirocyclic pyrrolidine）类催化剂方面的经验，开发了一种新颖的SPD催化剂，用于分子内不对称Robinson环化，一步高效地构筑了具有两个连续手性中心的氢化二苯丙呋喃三环骨架。该团队利用上述方法作为关键步骤，首次通过对映选择性地构筑手性季碳的合成策略，实现了(‒)-codeine和(‒)-morphine的催化不对称全合成。

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