肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR“遗珠”
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS（点击阅读）、NTRK、NRG1等。今天我们分享EGFR靶点类型解析-EGFR遗珠（EGFR KDD，EGFR融合），易被遗漏但意义重大。
肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗，我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究，耐药机制，联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子，19外显子，20外显子，21外显子，EGFR“遗珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），复合突变等研究现状。
doi: 10.21037/tlcr.2016.06.04
下面这则故事是我在两年前看到的，首先映入眼帘的是晚期肺癌已经活了20年（惊讶）。10多年前我还是一名实习医生时也见过一例，盲吃特罗凯活了20多年，可惜当时患者没有做基因检测，如果当时做一下说不定也可能是EGFR KDD之类。下面我们来回顾下胸部肿瘤知名期刊《J Thorac Oncol》上的一个晚期肺癌长生存案例，非常振奋人心。
晚期肺癌存活20年
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1995年，一个45岁的阿姨被诊断为肺腺癌，分期是IIIA期(T3N0M0)，作了左肺下叶切除术，然后就不管了（那个年代，大家还不知道分期这么晚，手术以后是要化疗的）。 |
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1999年，阿姨复发了，双肺转移。那就打化疗，紫杉醇 卡培他滨（一个神奇的方案），疾病保持稳定。 |
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2003年，美国正式批准第一代靶向药易瑞沙上市；阿姨立刻去买来吃了（那时候，全世界都还不知道，要先测基因突变），部分缓解，疗效一直保持。 |
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2009年，再一次进展了。停易瑞沙，打化疗：培美曲塞；疾病稳定了没几个月，又进展了…… 接下来，怎么办? |
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阿姨的主管医生，想了想——重新开始吃易瑞沙（还是没有测基因突变，这个医生心真大），疾病神奇般的又缓解了，而且一直维持到了2012年。 |
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2012年，病情又进展了；这一次，奶奶(病人已经62岁了，已经可以叫奶奶了)的主管医生，终于耐不住性子了，重新穿刺，组织送去做基因检测——EGFR常见的位点（L868R，L861Q，19外显子缺失，G719X，T790M，S768I, 20外显子插入）全测了一遍，木有突变! 这个心很大的医生，默默地把基因检测的结果藏了起来，和奶奶说：你的进展比较缓慢，而且没有症状，咱们还是继续吃易瑞沙吧。 |
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2014年，进展加速，奶奶出现症状了，医生扛不住了，再一次安排穿刺活检，这一次医生心一横：把肺癌常见的基因（EGFR，ALK，ROS1，RET，MET，BRAF等），全部测一遍——还是木有突变!!! |
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一个没有敏感突变的病人，在过去的19年里，除了间断打过2次化疗，其他时间一直在吃易瑞沙，还活着，你告诉我没有突变，见了鬼！主管医生也非常不服气，瞬间开挂了：把1995年的手术标本，以及几次穿刺的标本，全拿来，做全基因组测序。 不测不知道，一测吓一跳：病人虽然没有EGFR常见的突变，但是有一个18-25外显子的重复变异，这个病人的肺癌细胞，EGFR基因有2个“18-25外显子区域”（EGFR基因，下图的红色部分，正常人只有一个；这个病人的肺癌细胞，红色部分有2个；重复了一个，就像卡带了一样）。之前从来没有遇到过这样的肺癌病人，脑胶质母细胞瘤中倒是出现过这样的基因变异。 |
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后来，病人又用了一段时间易瑞沙，出现了T790M突变，入组了AZD9291的临床试验。截止到2015年10月，她的主管医生在肺癌顶尖杂志《J Thorac Oncol》上报道这个案例，老奶奶得了晚期肺癌，但已经曲曲折折地存活了20年!!! |
EGFR-KDD全称为EGFR激酶区复制（kinase domain duplication，KDD），即EGFR外显子18-25区域，17-25区域，14-26区域连续重复，EGFR-KDD突变在肺癌中发生率小于0.5%，约为0.07%，相关研究首次在2015年《Cancer Discov》上发表。
01
国 际
2015年11月，Gallant等也在《Cancer Discov》上报道了一位33岁男性晚期肺腺癌患者，肿块穿刺标本进行NGS检测，结果显示EGFR外显子18-25区域连续重复而不伴有其他EGFR突变，随后患者在一线化疗联合抗血管生成治疗后接受二线阿法替尼靶向治疗，疗效评价部分缓解，在治疗7个月之后疾病进展，对进展后组织标本再次NGS测序结果表明，KDD比服药前拷贝数增加。同时进行了体外实验，结果表明EGFR⁃KDD是一种致瘤因子，因为抑制EGFR⁃KDD，可以抑制EGFR磷酸化和EGFR酪氨酸激酶活性及下游信号通路的传导，并且三代TKI（厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291）均可抑制携带EGFR⁃KDD 突变细胞株，从而抑制EGFR 磷酸化及下游信号通路传导，但3 种EGFR⁃TKI疗效不同，以阿法替尼疗效最优、最敏感。
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国 内
国内以浙江省荣军医院杜开齐朱有才主任胸部肿瘤研究团队联合福建省肿瘤医院陈刚庄武主任胸部肿瘤团队，延续埃克替尼课题的结果，自2013年7月发起了一项国内多中心研究。共计3279例非小细胞肺癌（NSCLC）患者入组，使用思路迪医学检验的二代测序（NGS）平台基因panel检测（150基因panel）在筛选埃克替尼少见突变时，发现了EGFR-KDD突变，于是对该突变进行了解析。该研究在中国人群中仅发现1例EGFR-KDD突变（占其中EGFR突变NSCLC的0.07%），为亚洲首例报道的EGFR-KDD突变。该患者为63岁非吸烟女性肺腺癌患者，术后3周接受埃克替尼治疗，至数据报道时已持续使用埃克替尼13个月。
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另一种EGFR基因改变亚型是EGFR基因融合，在肺癌中的数据为0.08%，首次报道在2016年《Cancer Discov》上发表。
2016-06
Konduri等在《Cancer Discov》上报道了5 例罕见的EGFR基因融合的患者。
案例1：患者是一位35岁从未吸烟的女性黄种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、肝、骨骼、肾上腺、脑、腹膜转移，患者在接受了脑部和脊柱放疗后，由于发生了弥漫性血管内凝血，患者没有接受化疗。二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药2周后，弥漫性血管内凝血消失了，淋巴结及骨骼转移灶也显著缩小了。在服药6个月后，原发肿瘤和最大的2个肝转移灶平均缩小了69%，疗效评估达到部分缓解并维持了8个月。
案例2：患者是一位21岁吸烟的女性白种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、骨骼、脑转移，患者接受了脑部和脊柱姑息性放疗后发生了咯血和劳力性呼吸困难，血常规结果提示发生了弥漫性血管内凝血，因此患者没有接受化疗。二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药10天后，患者的症状便改善了，疗效评估为部分缓解并维持了5个月，但由于非医学方面问题，患者不再服用厄洛替尼。
案例3：患者是一位43岁吸烟的女性白种人，肺腺癌伴随多发骨骼、脑转移，患者在接受了脑部放疗和以铂类为基础的化疗后，疗效评估为部分缓解。二代测序显示其具有EGFR⁃PURB基因融合，在疾病进展后，患者应用了厄洛替尼治疗，疗效评估为部分缓解，维持至今已20个月。
案例4：患者是一位38岁吸烟的男性白种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、骨骼、胸膜转移，二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合。患者在接受化疗后，疾病发生了进展，随后应用了厄洛替尼治疗，在2 周期的厄洛替尼治疗后，疗效评估达到部分缓解，维持至今已6个月。
案例5：患者是一位60岁从未吸烟的女性白种人肺腺癌伴随多发淋巴结、脑转移，二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，由于患者从化疗中得到获益，疗效评估达到部分缓解，故没有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗。
2018-01
Zhu等在《Lung Cancer》上报道了中国首例EGFR融合病例，患者为一位48岁吸烟的男性黄种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、脑转移，二代测序显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药1个月后，CT显示肿瘤灶较前缩小，疗效评估为部分缓解，维持至今已5个月。
2018-03
Raez等在《J Thorac Oncol》上报道了1例EGFR融合患者，患者为一位62岁从未吸烟的女性肺腺癌患者，患者接受了化疗和贝伐单抗治疗后，病情还是不可避免地发生了恶化，出现恶性胸水、脑转移。胸水进行二代测序检测显示其具有EGFR⁃RAD51基因融合，随后便应用了阿法替尼治疗，6个月后，影像学显示疾病仍维持稳定。
2018-06
ASCO年会上首次报道了中国人群非小细胞肺癌中EGFR 融合基因的流行病学数据，Xu等在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有2名（0.08%）被诊断患有肺腺癌的患者检出EGFR 融合，EGFR⁃RAD51和EGFR⁃SEPT14。这2 名患者分别对厄洛替尼和埃克替尼有部分反应。
目前，已报到肺癌中EGFR融合基因亚型有EGFR⁃RAD51，EGFR⁃SEPT14，EGFR⁃PURB，EGFR-TNS3，EGFR-ZCCHC6，LINCO1446-EGFR六种。
DOI:10.1016/j.lungcan.2017.12.001
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