滤泡性淋巴瘤(FL)精准治疗！卫材首创EZH2抑制剂Tazverik在日本获批上市：治疗EZH2突变阳性FL!

来源：本站原创 2021-06-24 15:35

滤泡性淋巴瘤（FL，图片来源：leukemia-cell.org）2021年06月24日讯 /生物谷BIOON/ --卫材（Eisai）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Tazverik（tazemetostat，200mg片剂），用于治疗复发或难治性EZH2基因突变阳性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，该药仅限于标准治疗不适用的情况下使用。tazemetostat是一种口服、首创EZH2抑制剂，由Epizyme公司发现。该药是一种表观遗传学药物，选择性抑制EZH2，这是一种组蛋白甲基转移酶家族的表观遗传酶，可能在致癌过程中起重要作用。tazemetostat抑制EZH2，可导致控制各种癌症相关基因的表达，从而抑制癌细胞的增殖。卫材负责tazemetostat在日本的开发和商业化，而Epizyme公司负责日本以外的所有地区。此次批准基于卫材在日本开展的一项多中心、开放标签、单臂临床II期试验（Study 206）的结果，以及Epizyme公司在日本境外开展的其他临床研究的结果。Study 206研究入组的是EZH2基因突变样的复发或难治性FL患者。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性。Study 206入组了复发或难治性EZH2基因突变阳性原发性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。结果显示，该研究达到了主要终点，并超过了预先设定的肿瘤缓解阈值，具有统计学意义：通过独立审查委员会（IRC）的评估结果，EZH2突变阳性复发或难治性FL患者（n=17）的总缓解率（ORR）为76.5%（90%CI:53.9-91.5）。该研究中观察到的治疗期不良事件（TEAE，发生率≥25%）包括：嗅觉障碍（52.9%）、鼻咽炎（35.3%）、淋巴细胞减少（29.4%）和血肌酸磷酸激酶升高（29.4%）。卫材将对所有服用Tazverik的患者进行一项上市后专用结果调查（所有病例监测），直到根据MHLW规定的批准条件达到预定的患者数量。

tazemetostat分子结构式（图片来源：Wikipedia）滤泡性淋巴瘤（FL）是一种低级别B细胞淋巴癌，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10-20%。FL通常生长缓慢，对化疗敏感。然而，由于FL常反复复发，因此仍很难治愈，需要制定新的治疗策略。据报道，7-27%的FL存在EZH2基因的功能增益突变。在日本，大约有600-2400例FL患者存在EZH2突变。tazemetostat是一种口服、强效、首创、EZH2抑制剂。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，如被异常激活，将导致控制细胞增殖的基因失调，从而可引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。tazemetostat可通过抑制EZH2酶活性而发挥抗肿瘤作用。在临床研究中，tazemetostat在治疗早期就表现出了安全有效地缩小甚至消除肿瘤的能力。

在美国，tazemetostat（商品名：Tazverik）于2020年1月获得FDA加速批准，用于治疗16岁及以上、不符合完全切除条件的转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）儿科和成人患者。该批准基于II期临床研究的缓解率数据，结果显示，ES队列的总缓解率（ORR）为15%、67%的患者缓解持续时间（DOR）≥6个月。值得一提的是，tazemetostat是美国FDA批准的第一个EZH2抑制剂，也是该机构批准专门针对ES患者的第一个疗法，标志着ES临床治疗的一个里程碑。2020年6月，tazemetostat再获美国FDA加速批准，用于治疗2种不同的FL适应症：（1）其肿瘤经FDA批准的检测方法证实为EZH2突变阳性、先前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性（R/R）FL成人患者；（2）没有令人满意的替代治疗选择的R/R FL成人患者。该批准基于II期临床试验FL队列中EZH2突变患者和野生型EZH2患者的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据。目前，tazemetostat正被开发用于多种类型的血液系统恶性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤：复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤[FL]）和基因定义的实体肿瘤（上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、INI1阴性肿瘤、去势抵抗性前列腺癌、铂耐药实体瘤等）。（生物谷Bioon.com）原文出处：ANTICANCER AGENT “TAZVERIK® TABLETS 200mg” (TAZEMETOSTAT HYDROBROMIDE) APPROVED IN JAPAN FOR EZH2 GENE MUTATION-POSITIVE FOLLICULAR LYMPHOMA

心力衰竭新药！拜耳首创sGC刺激剂Verquvo(vericiguat)在日本获得批准，中国进入审查!2021-06-24  来源  阅 1

2021年06月24日讯 /生物谷BIOON/ --拜耳（Bayer）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Verquvo（vericiguat，2.5mg，5mg，10mg片剂），该药是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，用于治疗正在接受慢性心力衰竭（CHF）标准治疗的CHF患者，以降低进一步恶化事件的风险。该批准基于关键3期VICTORIA试验的结果，该研究专门针对近期发生心力衰竭恶化事件（近期因心力衰竭住院或使用静脉利尿剂）的患者，相关数据已于2020年3月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。vericiguat由默沙东与拜耳联合开发，双方于2014年10月达成一项全球合作，开发sGC调节剂。默沙东拥有vericiguat在美国的商业化权利，拜耳拥有世界其他地区的独家权利。该药是一种口服、每日一次、首创（first-in-class）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。sGC是一氧化氮（NO）信号通路中的一种重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的合成，cGMP是第二信使，在调节血管张力、心脏收缩力和心脏重塑中发挥作用。心力衰竭与NO合成受损及sGC活性降低有关，这可能导致心肌和血管功能障碍。通过直接刺激sGC，vericiguat独立于NO并与NO协同作用，增加细胞内cGMP的水平，从而抵消受损的心脏和血管功能。值得一提的是，vericiguat是第一个被批准用于治疗心力衰竭的sGC刺激剂。今年1月，vericiguat获得美国FDA批准，商品名为Verquvo，用于射血分数＜45%的有症状的慢性心力衰竭患者，降低发生恶化心力衰竭事件（定义为：心力衰竭住院或在未住院的情况下接受门诊静脉[IV]利尿剂治疗心力衰竭）后的心血管死亡和心衰住院的风险。今年5月，vericiguat获得欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）推荐授予营销授权的积极审查意见，用于治疗近期发生了需要静脉（IV）治疗的失代偿事件后恢复稳定的、射血分数降低的、有症状的慢性心力衰竭成人患者。目前，vericiguat也正在接受中国和其他国家的审查。在中国，拜耳于2020年8月底向国家药品监督管理局（NMPA）提交了vericiguat的上市许可申请。

vericiguat分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）有症状的慢性心力衰竭和射血分数降低的患者，在经历需要门诊静脉利尿剂治疗或住院治疗的心力衰竭症状后，住院的风险很高。据估计，超过一半的患者在出院后一个月内因病情恶化而再次住院，大约五分之一的患者在2年内死亡。vericiguat上市后，将为医生、卫生保健专业人员和患者提供一个受欢迎的新的选择。vericiguat监管批准，基于关键3期VICTORIA研究的结果。数据显示，在发生恶化的心脏衰竭事件后，与单用背景疗法相比，vericiguat联合背景疗法显著降低了心血管死亡或心力衰竭住院的复合风险。III期VICTORIA研究的阳性结果已在2020年3月举行的美国心脏病学会年度科学会议/世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）虚拟会议上公布，并发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。文章题目为：Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction。值得一提的是，VICTORIA是第一个专门针对经历恶化事件后的有症状慢性心力衰竭患者（射血分数＜45%）的当代结局研究。数据显示，当与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡复合终点的相对风险显著降低10%（HR=0.90；95%CI:0.82-0.98；p=0.019）、绝对风险降低4.2/100患者年。对于许多心力衰竭患者来说，恶化事件可能导致病情恶化，预后不佳，约50%的患者不幸在确诊后5年内死亡。VICTORIA研究是第一个阳性当代结局试验，专门针对以前曾有过恶化的心力衰竭事件、射血分数降低、有症状的慢性心力衰竭患者群体。该研究的发现为慢性心力衰竭的治疗开辟了新的可能性。

VICTORIA临床试验结果VICTORIA是一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲III期研究，在全球42个国家600多个临床中心进行，共入组了5050例经历过心力衰竭恶化事件、射血分数低于45%、有症状的慢性心力衰竭患者。研究中，患者随机分配接受每日一次vericiguat（滴定至10mg，n=2526）或安慰剂（n=2524），同时接受可用的心力衰竭药物治疗。主要终点是心血管死亡或心力衰竭住院的复合。与最近的心衰预后试验相比，主要终点年安慰剂事件率高出2倍以上、疾病预后临床标志物（NT-proBNP）基线水平高出2倍，这使得这些患者住院或死亡的风险更高。结果显示，研究达到了主要疗效终点：与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡的复合风险显著降低10%（相对风险降低：HR=0.90，95%CI:0.82-0.98，p=0.019）；绝对风险降低[ARR]：4.2/100患者年)。这一效应在大多数预先指定的亚组中是一致的，包括接受或不接受Entresto（sacubitril/valsartan，沙卡布曲缬沙坦)的患者。基线NT-proBNP水平和年龄与治疗效果相关。在该项研究中，数据表明，大多数NT-proBNP处于较低四分位数范围的患者和75岁以下的患者可能获得了更大的益处。在基线NT-proBNP分析中，患者被分为4个四分位数。总体治疗益处由较低的3个四分位数的患者驱动，其中主要复合终点的相对风险降低在18-27%之间。研究中，vericiguat的耐受性良好，与之前vericiguat研究中观察到的安全性概况一致，vericiguat组和安慰剂组严重不良事件的总发生率相似（32.8% vs 34.8%）、vericiguat组症状性低血压（9.1% vs 7.9%）和晕厥（4.0% vs 3.5%）比安慰剂组更常见，但差异无统计学意义。（生物谷Bioon.com）原文出处：Vericiguat approved in Japan to treat patients with chronic heart failure