学会这三点，你也能发篇Science!

具备什么条件才可以发一篇Science呢？

小编将从本文解析出三个关键点，只要大家掌握了这么几点，相信各位都有机会发一篇Science。

简介

不久之前，我们介绍规模化制备过酰胺的方法大全（点击阅读详情），这些方法通常需要使用活化试剂（例如氯化亚砜、CDI、EDC和T3P等）活化羧基，随后再和胺进行缩合，以制备相应的酰胺。

虽然这些方法被广泛使用，并且很多应用于活性药物中间体（APIs）的制备中，但是缩合活化试剂的使用，必然会引入更多的杂质，导致废弃物增加，成本与环保压力加大。

酰胺键的重要性再怎么强调都不为过。酰胺键是构成生命的基础，无论是RNA、DNA，还是蛋白质等，都存在大量的酰胺键。目前上市药物中，大部分药物都存在酰胺键。

构建酰胺键最理想的反应是：羧酸与胺直接脱水缩合。但是，这样的反应通常需要在高温等苛刻条件进行。因此，人们才开发了多种方法用于酰胺键的制备。

通过缩合试剂制备酰胺，通常都需要当量甚至大过量的试剂，这显然是不经济的。

通过催化方法制备酰胺，可以达到经济环保的目的，并且操作与后处理更为简便。

硼酸催化酰胺化方法

金属催化氧化酰胺化

NHC催化酰胺化

从上述数个例子中，可以得知催化方法制备酰胺，仅需要少量的催化剂，即可将酰胺前体顺利转化为相应的酰胺化合物。

下面，请随小编通过几篇Nature、Science文章学习：

1

酯与硝基芳烃直接酰胺化

Hu等人报道了酯与硝基芳烃化合物直接制备酰胺的方法:

该方法，以Ni(II)-Ligand为催化剂，Zn和TMSCl为还原剂，实现了底物使用范围广泛的烷基或芳基羧酸酯与硝基芳烃的催化偶联，制备相应的酰胺。

烷基羧酸酯类型底物

芳基羧酸酯类型底物

相比传统的方法，Hu等人开发的这个酰胺化方法，具有显著的优越性：

新方法与传统方法对比

该方法在合成活性药物中间体上，也展现出强有力的作用：

应用于APIs的制备

当然，最后还是要“挑挑刺“：该方法合成效率不算优秀，大部分产率均处于中等；另外，反应条件中需要4个当量的还原性锌粉与两当量的TMSCl。这些都是该方法的减分相。

总体而言，该方法还是具有突破性，解决了目前合成研究上的一些痛点。该研究成果发表在Nature Communications；DOI: 10.1038/ncomms14878。

2

酯或酰胺与胺无过渡金属转酰胺化

Szostak等人在2018年报道了无过渡金属存在的酯或酰胺与胺在室温条件发生高选择性的转酰胺化反应：

相比于之前的报道，该方法无需过渡金属作用，在室温条件下，即可顺利发生转酰胺化反应。

下面看看该方法的底物适用情况：

酰胺与胺的转酰胺化

酯与胺的转酰化

应用于制备APIs

从上述结果可知，该反应底物适用范围广泛，并且反应产率高，可以用于一些活性药物中间体的简便高效制备。

该成果发表在Nature Communications；DOI: 10.1038/s41467-018-06623-1 。

3

硼酸酯催化酰胺化

Sheppard等人在Science Advances报道了硼酸酯催化的羧酸与胺发生酰胺化的成果：

从上面概述图可以看出该方法相比于偶联试剂、硼酸催化或者金属催化等方法的优势：催化量的硼酸酯，原子经济性好、底物范围宽、使用安全的试剂，还可以选择性对氨基酸进行酰胺化。

作者为了避免使用分子筛等除水试剂，采用了Dean-Stark装置进行催化酰胺化，这样可以在反应过程中除去生成的水。这让小编想起了此前推荐过的一个实验技巧：改进的Dean-Stark装置用于酸催化制备缩酮，一个小改进，不仅成就了一篇文章，更是提出了一种非常高效的解决方案。

接着，探索发现叔戊基甲基醚（TAME，沸点 86 ^oC）和甲苯（PhMe，沸点 110 ^oC）为最有效的溶剂，并且这两个溶剂也相对安全。催化反应尝试，结果发现B(OCH₂CF₃)₃为最优催化剂。

后处理方面，作者使用固相后处理方法：只需将反应后的混合物流过树脂，即可用树脂吸附除去未反应的羧酸、胺，以及含硼的杂质，滤料中即为纯化后的酰胺产物。

多种羧酸与胺的制备相应酰胺

未保护氨基酸与胺直接制备酰胺

催化酰胺化制备APIs

从上面图示结果可知，该方法不仅可以适用于多种类型的羧酸与胺底物，还能够应用于未保护氨基酸的分子间酰胺化，显示出该方法的强大作用。

化学过程效率

此外，该催化反应的化学效率非常高，无论是反应过程，还是后处理纯化操作，都显示出优秀的效率。在数十克规模下，仍能保持良好的效率。

正是因为该方法各方面的优异表现，发表在Science Advances上， DOI: 10.1126/sciadv.1701028。

Result and Discussion

在讨论之前，各位读者朋友再一张图：

酰胺化方法

上图，展示了使用偶联缩合试剂进行酰胺化的常规方法，以及近些年来发展的催化酰胺化等新方法。从中可以看到酰胺化往绿色化学方向发展的趋势。

小编说了那么多，读者朋友也许要纳闷了：说好的呢？学会哪三点，我也能发篇Science呀？

其实，小编要说的已经蕴含在上述讲述之中了。说出来呢也很简单：

其一，不要总追热点，深挖可以出宝石。热点虽然好，但是也不是人人都可以追上去吃一口的，无论是在研究什么，深入钻研进去，才能够出好成果。酰胺化这个类型的反应，相信大部分有机合成工作者都有涉及过，但是有多少人愿意深入钻研过呢？

其二，灵活变通才是万法之门。都说“师傅带进门，修行靠个人“，此话真的不假，甚至还有师傅根本就是放养不管的，课题、实验、文章和毕业都是靠个人。这个时候呢，也不要怨天尤人，毕竟“穷则思变，变则通嘛“。你看，上述讲到的Science Advance，通过采用Dean-Stark装置以及树脂吸附后处理，就这么两点变通，提升了可不止两个等级。

其三，向顶刊学习才可以发顶刊。这虽然是笨办法，却也是最实在的方法。只有通过这样的学习过程，才会不断培养自己敏锐的感觉，才能够在繁琐的实验中发现Science的苗头

END