抗乳腺癌新药Tucatinib的新合成路线

简介

Tucatinib（Tukysa）妥卡替尼 /图卡替尼 (ONT-380)是一种小分子口服酪氨酸激酶(TKI)抑制剂，对HER2具有高度特异性的靶向选择性。

2020年04月17日，美国FDA批准Seattle Genetics公司开发的HER2特异性抑制剂Tukysa（tucatinib）与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗局部晚期、不可切除性或转移性（包括伴有脑转移）的HER2阳性乳腺癌成人患者。

接受Tukysa、曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）为7.8个月，总生存期（OS）为21.9个月；而接受安慰剂、曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗的患者为5.6个月，总生存期（OS）为17.4个月。在脑转移患者中，Tucatinib联合组1年无进展生存率为24.9%，安慰剂联合组为0%。该研究成果参见：10.1056/NEJMoa1914609

近期，Mao团队报道了新的路线，用于高效合成Tucatinib。

该成果发表在Synthesis上（DOI:  10.1055/s-0037-1610706）。

此前，Tucatinib的合成报道路线由Array BioPharma公司公开在一份专利文献中（ WO 2007059257, 2007）。专利报道的合成路线如下图所示：

以4-硝基-2-氰基苯胺为原料，第一步与DMF-DMA缩合制备亚胺3（收率87%）；随后经钯碳催化加氢还原硝基，得到胺4（90%产率）；接着与1,1'-硫代羰基二咪唑（TCDI）和氨基醇发生缩合，制备得到硫脲衍生物5（收率仅34%）；进一步与中间体6发生关环反应，得到关键中间体7（收率62%）；最后，在对甲基苯磺酸作用下，发生分子内脱水关环形成恶唑啉，完成目标化合物tucatinib的合成。

逆合成解析

作者将Tucatinib从a和b两处断键，分别拆分为三个片段：硫醚恶唑啉17、硝基苯3以及原研路线关键片段6。

关键片段6的制备

4-硝基-3-甲基苯酚8为起始物料，与吡啶衍生物9发生芳香亲和取代反应，制备得到芳基醚10（收率64%）；随后与DMF-DMA进行缩合，再经羟胺盐酸盐处理，两步收率81%得到肟衍生物12；随后在三氟乙酸酐处理下发生关环，最后经钯催化加氢还原硝基，顺利制备得到关键苯胺三氮唑6，总收率32.8%。

芳环骨架构建

片段3根据文献报道方法进行合成。随后与上述制备的苯胺三氮唑6构建芳环估计片段：

化合物6与片段3在乙酸中进行环化，顺利制备14，最后通过钯催化加氢还原硝基，获得关键芳基胺15，两步收率76.4%。

片段17与Tucatinib的合成

氨基醇与1,1'-硫代羰基二咪唑（TCDI）关环得到16，随后经三氟甲磺酸甲酯处理，得到恶唑啉17，两步总收率67.23%。

恶唑啉17与芳基胺15在碳酸铯存在下，于DMF中加热20小时，最终以76%收率完成Tucatinib的合成。

新路线与专利路线对比

专利最后一步收率未知，按关键中间体3和6起始计算，总收率不到19%。

新路线概览如下：

相应的，按照中间体3和6起始计算，新路线的总收率有明显提升，为39%。而且产物的纯度等各方面也均达到了API的要求。

评述

Tucatinib（Tukysa）妥卡替尼 /图卡替尼作为一种小分子口服酪氨酸激酶(TKI)抑制剂，对HER2阳性乳腺癌具有高度特异性的靶向选择性。

新合成路线的研究，在保证化合物的纯度方面，有效地提高了生产效率，并且使用的原料也相对简单易得。

药物化学家完成了化合物的研发与合成（从0到1），工艺化学家则是优化了合成路线、工艺等，使得化合物能够更加简单高效、经济环保地制备。