冷҉҉҈冷҉҉҈冷҉҉҈疼ྂ疼ྂ疼ྂ
“嘎嘣！”
“哎呦呦呦呦呦……”（捂住左脸）
“咕嘟咕嘟咕嘟……”
“呃啊啊啊啊啊啊啊……”（托住右腮）
对有龋齿或者牙齿格外敏感的人来说，这些场景或许会让你回想起那种独特的疼痛的折磨——当咬下一口冰棒时，当冰凉的饮料下肚时，最先无法承受的可能是脆弱的牙齿。
当细菌和酸侵蚀牙釉质（牙齿表面坚硬的白色组织）时，龋齿就会出现。牙釉质被侵蚀后，牙齿上就会形成空洞。据估计，全世界约有24亿人的恒牙上有未经治疗的空洞，这个数字大约占据了全世界人口的三分之一。这可能导致剧烈疼痛，让牙齿对寒冷极度敏感。
虽然科学家已经提出了一种主要假说来解释这些问题，但一直以来，没有人真正了解牙齿是如何感受寒冷的。牙齿内部的细管含有液体，当温度变化时，液体会移动。一些科学家认为，神经能够以某种方式感知这种移动的方向，从而发出信号表明牙齿是冷是热。但是，人们无法排除这种理论，却也尚未找到任何直接证据来支持这种说法。
现在，一个国际科学团队终于揭开了牙齿感知寒冷的谜团，并确定了其背后的分子和细胞因素。该团队在近期的《科学进展》上发表论文报道，在小鼠和人类身上，在一种被称为成牙本质细胞的牙齿细胞里，含有能感受温度下降的冷敏感蛋白质。这些来自细胞的信号最终会引发明显疼痛。
这项研究的开端实际上可以追溯到十数年前。那时，新研究的通讯作者之一Katharina Zimmermann正在进行博士后研究，她和团队一道发现了一种叫作TRPC5的离子通道。
离子通道可以理解成细胞膜上类似分子门的一种“小孔”。在检测到一个信号时，比如接收到化学信息，或者感知到温度变化后，这类通道要么会紧紧关闭，要么会打开让离子涌入细胞。这就产生了从一个细胞到另一个细胞的快速电脉冲。这是一种迅速传递信息的方式，对大脑、心脏和其他组织至关重要。
科学家已经认识到，TRP通道家族对动物的温度感知非常重要，这一家族在进化史上非常古老，比如，TRPV1可以被高温和辣椒素激活（详见《我们为什么会辣得菊花痛？》），而TRPM8则会对薄荷醇和寒冷产生反应。
TRP家族是一类非常重要的离子通道，对温度感知非常重要，其中最著名的成员包括TRPV1、TRPM8等。| 图片来源：kavliprize.org
当时，Zimmermann和团队发现，TRPC5对寒冷极为敏感。但是团队不知道的是，TRPC5的这种寒冷感应能力究竟在身体的什么部位发挥作用。他们发现答案好像不是皮肤那么简单。
用Zimmermann的话说，随后研究似乎“进入了死胡同”。直到有一天，团队正坐在一起，边吃午饭，边讨论这个问题，开始思考身体里还有什么地方能感觉到冷。他们想到了牙齿。
众所周知，牙齿并不是一个容易研究的对象。牙齿非常坚硬。比如，如果想要研究牙痛，科学家可能要切开牙釉质和牙本质这两层硬度很高的物质，且不能破坏牙齿的软髓及其内部的血管和神经。许多有经验的研究人员都知道，在实际操作中，有时整颗牙齿会“四分五裂”。
新研究的团队在小鼠身上设计了一个新的实验，他们没有打开小鼠的牙齿仅仅检查其中的细胞，而是选择研究了整个系统，包括颌骨、牙齿和牙神经。
团队记录了在冰凉的溶液接触牙齿时，整个系统的神经活动。在正常小鼠身上，这种寒冷引发了神经活动，表明牙齿感觉到了寒冷。但在被基因改造后的缺乏TRPC5的小鼠身上，或是用一种阻断离子通道的化学物质处理过牙齿的小鼠身上，情况则并非如此。这是离子通道能够感知寒冷的一个关键线索。
在小鼠臼齿中，含有离子通道TRPC5（绿色）的成牙本质细胞紧密排列在牙髓和牙本质之间的区域。细胞的长须状延伸部分填满了牙本质中向牙釉质延伸的细管。| 图片来源：L. Bernal et al./Science Advances 2021
他们追踪了TRPC5的位置，发现其位于一种特定的细胞类型中，这类细胞被称为成牙本质细胞，位于牙髓和牙本质之间。此外他们注意到，另一个TRP离子通道TRPA1似乎也在其中发挥了作用。
同时，病理学家Jochen Lennerz利用高超的实验技术，在检验人类牙齿样本后确认，TRPC5的确存在于人类牙齿中，在带有空洞的牙齿中同样存在。
Lennerz认为，这一发现非常令人兴奋，“大多数细胞和组织在寒冷的环境中会减缓它们的代谢活动，但TRPC5'反其道行之’，使细胞在寒冷中更加活跃了”。确认成牙本质细胞能通过TRPC5通道感知寒冷，同样揭开了长久以来困扰科学家的谜团。
牙痛虽然并不算是一个“热门”的研究话题，但它其实非常重要，因为它影响着几乎每一个人。
找到了这个关键的离子通道，未来就有望开发针对这种感受器的药物，从而可以更有针对性地降低牙齿对寒冷的敏感性。用更“科学”的话来说，一旦找到了一个分子作为“靶点”，相应的治疗就有了可能。
这项研究实际上也解释了一种古老的家庭疗法是如何缓解牙痛的。几个世纪以来，丁香油（clove oil）是牙齿治疗中一种常见的物质，其实，丁香油的主要成分中包含一种化学物质，就可以阻断这种冷敏感蛋白质分子。
对Zimmermann来说，这一研究前后跨越了十多年。她提到：“弄清楚特定分子和细胞的功能是极其困难的。而优质的研究可能需要花费很长时间。”
#创作团队：
文字：TakeNeko
#参考来源：
https://www.hhmi.org/news/how-teeth-sense-the-cold
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-03/mgh-rdw032621.php
https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabf5567/tab-article-info
#图片来源：
封面图：L. Bernal et al. / Science Adcances 2021
文首图：Katharina Zimmermann, MD, PhD