首个一线肺鳞癌免疫联合化疗新方案数据公布，信迪利单抗亮相ESMO，尽显国际品质！
2020年9月18日，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上年会这一国际肿瘤学术交流大会上，周彩存教授以口头报告形式公布了ORIENT-12研究结果。
ORIENT-12是全球首个PD-1单抗联合吉西他滨和铂类（GP方案）用于晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）一线治疗的随机、双盲、III期对照临床研究。
研究最终达到了预设的主要研究终点，显著延长了无进展生存期（PFS），且总生存有获益趋势。晚期肺鳞癌患者或将迎来新的免疫联合治疗选择。
在中国，癌症是重大公共卫生问题。近十年来，由于政策改革和经济增长，创新药物的开发面临着前所未有的机遇，尤其是以分子靶向药物和免疫检查点抑制剂为代表的抗癌药物[1]。
创新药物和技术成为制药企业的着力点，信迪利单抗就是这样一种具有自主知识产权的创新生物药。
作为一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，信迪利单抗能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受体配体1（PD-L1）通路，重新激活T淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。
信迪利单抗是由信达生物和礼来制药共同开发的具有国际品质的抗PD-1单克隆抗体。临床前研究显示，信迪利单抗对靶点的亲和力较帕博利珠单抗和纳武利尤单抗更强，同时在给定药物浓度下比纳武利尤单抗占据更多的可用PD-1结合位点。这或许是因为信迪利单抗和PD-1的结合具有独特的位点和结合模式[3]。
高亲和力和独特结合位点使得信迪利单抗表现出更持久的疗效。同时，其采用全人源技术，免疫系统不会将其视为“外来者”，避免了体液免疫反应“清除异己”而中和治疗效果[3]。
这或许解释了信迪利单抗在复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中表现出的优异疗效，客观缓解率达85.4%[3]。
2018年12月，信迪利单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤的治疗[2]。
2019年1月，信迪利单抗成为首个登上权威医学期刊《柳叶刀·血液学》封面的中国国产PD-1抑制剂[4,5]。可见国际医学界对信迪利单抗的认可。
图2：2019年第1期《柳叶刀·血液学》封面，恶龙象征复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤[5]
2019年11月，信迪利单抗更是被列入国家医保目录，成为中国医药史上首个也是目前唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂。
不久前，我们报道了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的ORIENT-11研究结果，研究同样达到主要研究终点，明显改善患者的PFS。
本次ESMO大会上公布的ORENT-12研究则在肺鳞癌患者中进行。研究共入组了357例受试者，按照1:1随机入组，分别接受信迪利单抗200mg或安慰剂联合吉西他滨和铂类治疗，每3周给药1次，完成4-6个周期治疗后，信迪利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。对照组疾病进展后可有条件交叉至信迪利单抗单药治疗。
主要研究终点是由独立影像学评审委员会根据RECIST v1.1标准评估的PFS。次要研究终点包括总生存期（OS）、安全性等。
最新分析显示，
信迪利单抗联合组和化疗组由独立影像委员会评估的中位PFS分别为5.5个月和4.9个月（HR=0.536,95% CI: 0.422-0.681, P< 0.00001），研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月（HR=0.532,95% CI: 0.419-0.674, P< 0.00001）；
中位OS数据尚未成熟，信迪利单抗联合组较化疗组总生存有获益趋势（HR=0.567,95%CI: 0.353-0.909, P=0.01701）；
安全性特征与既往报道的信迪利单抗研究结果一致，无新的安全性信号。
ORIENT-12研究的主要研究者，上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授表示：
“肺癌在所有癌症死因中占第一位（25.2%），其中NSCLC大约占80%至85%。约70%的NSCLC患者在确诊时已无法手术切除，在根治性手术的I-III期的NSCLC患者中也有30-60%最终发生复发或远处转移。
近二十年来，NSCLC的药物研发进展主要集中在非鳞状NSCLC。鳞状NSCLC因其独特的流行病学、组织病理学和分子生物学特征，药物研发相对缓慢。
ORIENT-12研究是全球首个证实抗PD-1单克隆抗体联合吉西他滨和铂类这一方案能够显著改善一线鳞状NSCLC患者无进展生存获益的随机双盲对照研究，具有重要的临床意义，为晚期一线鳞状NSCLC患者带来了新的治疗选择。”
主任医师，博士生导师，享受国务院特殊津贴；
同济大学附属上海市肺科医院，同济大学医学院肿瘤研究所
CSCO非小细胞肺癌专委会主委，
中国医促会胸部肿瘤分会主委，
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委，
国际肺癌联盟（IASLC）教育委员会委员，
国际肺癌联盟（IASLC）控烟委员会委员，
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员，
中国医师协会肿瘤分会常委，
上海市医师协会肿瘤分会副会长，
上海市医学会肿瘤分会副主任委员
目前，国内仅帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇获NMPA批准用于一线治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者，中国患者急需价格上更友好、更适合中国人群的免疫治疗方案。
2020年8月，NMPA正式受理信迪利单抗联合吉西他滨和铂类化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌的新增适应症申请。期待新适应症的早日获批！
责任编辑：觅健科普君
[1] Yao X, Du N, Hu S, Wang L, Gao J. Rapid advances inresearch on and development of anticancer drugs in China. Biosci Trends.2019;13(5):461-463. doi:10.5582/bst.2019.01243
[2]朱丹,李月阳,宋燕青,李艳娇.PD-1抑制剂信迪利单抗的临床研究进展[J].中国医院药学杂志,2020,40(01):120-123.
[3] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade ofPD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinicalbenefit. MAbs. 2019;11(8):1443-1451. doi:10.1080/19420862.2019.1654303
[4] Shi Y, Su H, Song Y, et al. Safety and activity ofsintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma(ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol.2019;6(1):e12-e19. doi:10.1016/S2352-3026(18)30192-3
[5]https://www.thelancet.com/journals/lanhae/issue/vol6no1/PIIS2352-3026(18)X0013-1#closeFullCover