【综述】垂体瘤2017WHO分类
《Endocrinology and Metabolism Clinical North America 》杂志 2020年9月刊载[49(3):375-386.] 美国University of Virginia School of Medicine的M Beatriz S Lopes 撰写的综述《垂体瘤的2017WHO分类。World Health Ozganization 2017 Classification of Pituitary Tumors 》（doi: 10.1016/j.ecl.2020.05.001.）。
2017年(第四版)WHO内分泌肿瘤分类建议对垂体及区域肿瘤分类进行重大改变。对于临床进袭性腺瘤，除了精确的肿瘤分型外，强烈推荐对个体化病例的肿瘤增殖潜力(有丝分裂和/或Ki-67指数)和其他(如肿瘤侵袭性)临床参数进行评估。预计WHO的新分类将建立更统一的垂体肿瘤生物学和临床分类，有助于了解垂体肿瘤患者的临床结果。
要点
●垂体神经内分泌肿瘤的组织学分类依据通过评估特定垂体激素和转录因子的腺垂体的细胞谱系。
●推荐对个案通过有丝分裂计数和Ki-67指数来评估肿瘤的增殖潜力。
●虽然大多数垂体神经内分泌肿瘤是良性肿瘤，具有缓慢增长模式，强烈推荐使用新的预后生物标记物，持续努力地检测小部分的进袭性肿瘤(the small subset of aggressive tumors)。
介绍
2017年发布了WHO第四版垂体腺体肿瘤分类(表1)。除了对新实体的描述和对旧实体的重新定义外，在肿瘤的病理分类中，建议做一些改变。这些变化包括:(1)根据腺垂体细胞谱系对垂体神经内分泌肿瘤进行分类的新方法;(2)去除“不典型腺瘤(atypical adenoma)”后垂体神经内分泌肿瘤组织学分级的变化;(3)垂体非神经内分泌肿瘤，包括垂体后叶肿瘤的分类变化;(4)引入新实体。
表1.2017WHO垂体腺瘤分类
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腺瘤类型 |
形态变异 |
垂体激素和其他免疫标志物 |
转录因子和其他辅因子 |
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泌乳素细胞腺瘤 |
稀疏颗粒性腺瘤 （最常见的分型） |
PRL |
PIT-1,ERα |
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致密颗粒性腺瘤 |
PRL |
PIT-1,ERα |
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嗜酸性干细胞腺瘤 |
PRl,GH（局灶且可变） |
PIT-1,ERα |
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生长激素细胞腺瘤 |
致密颗粒性腺瘤 （最常见的分型） |
GH + PRL+ a-SU， 核周细胞角蛋白CAM5.2染色 |
PIT-1 |
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稀疏颗粒性腺瘤 |
GH+PRL 细胞角蛋白CAM5.2凸显纤维小体 |
PIT-1 |
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泌乳素生长激素细胞腺瘤 |
（同一细胞内）GH+PRL+ a-SU |
PIT-1,ERα |
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混合性生长激素细胞-泌乳素细胞腺瘤 |
(不同细胞）GH+PRL+ a-SU |
PIT-1,ERα |
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促甲状腺激素细胞腺瘤 |
Β-TSH，α-SU |
PIT-1 |
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促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 |
致密颗粒性腺瘤 （最常见的分型） |
ACTH |
T-PIT |
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稀疏颗粒性腺瘤 |
ACTH |
T-PIT |
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Crooke 细胞腺瘤 |
ACTH 细胞角蛋白CAM5,2形成环状表现 |
T-PIT |
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促性腺激素细胞腺瘤 |
Β-FSH，β-LH,α-SU(不同组合） |
SF-1, GATA3, ERa |
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零细胞腺瘤 |
嗜酸瘤细胞的变异 |
无或局灶α-SU |
无 |
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多激素腺瘤 |
多激素PIT-1阳性腺瘤 |
GH, PRL, b-TSH +a-SU |
PIT-1 |
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有与众不同的免疫组化组合 |
ACTH/PRL，ACTH/GH 不同组合 |
N/A(未获得信息） |
本文就垂体前叶肿瘤即垂体神经内分泌肿瘤的变化作一综述。读者可参考世界卫生组织(WHO）内分泌肿瘤和神经系统肿瘤（WHO Endocrine Tumors and Nervous System Tumors）的书籍查阅非神经内分泌肿瘤和其他涉及垂体腺的肿瘤。
2017年WHO垂体神经内分泌肿瘤分类的一般原则
垂体神经内分泌肿瘤分为垂体腺瘤和垂体癌。垂体腺瘤由起源自垂体的大多数肿瘤构成，历史上按其组织病理学特征、免疫组织化学评估的肿瘤细胞的垂体激素含量和肿瘤细胞的超微结构特征来分类。WHO新分类的一个主要变化是将垂体腺细胞谱系作为神经内分泌肿瘤的主要分类原则。
几个转录因子和其他分化驱动因子在过去几十年被描述为腺垂体细胞分化的关键角色。这些转录因子是从Rathke囊分化和成熟的神经内分泌细胞所必需的，产生3种主要的细胞谱系:嗜酸性细胞系（ the acidophilic）、促性腺激素细胞系（the gonadotroph）和促肾上腺皮质激素细胞系（ the corticotroph lineages）。其中三个转录因子，因为它们在人类垂体组织中有一致性表达，对临床病理实践具有重要意义，包括引导生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞分化的PIT-1(垂体特异性POU -级同源域 转录因子[pituitary- specific POU-class homeodomain transcription factor])；调控促性腺激素细胞分化的SF-1(类固醇合成因子1[steroidogenic factor 1])；以及，驱动伴促肾上腺皮质激素细胞分化的阿黑皮素原谱系（the proopiomelanocortin lineage）的T-PIT (T-box家族成员TBX19)。有了这一新的范式，2017年WHO分类根据其垂体细胞谱系，而不是根据产生激素的垂体腺瘤对腺瘤进行分类。不同腺瘤类型和变异的详细信息见表1。
WHO推荐一种依次分段（stepwise），通过对主要垂体激素的免疫组织化学方法，以及在必要时，对垂体转录因子和其他因子的免疫组织化学方法，来应用新分类的方法。应该了解包括生长激素(GH)、泌乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黄体生成素β (β- LH)、卵泡刺激素β (β-FSH)、促甲状腺激素β (β- TSH)和糖蛋白ɑ亚基(ɑ-SU)的垂体激素抗体的初始情况（initial panel）。如果肿瘤仍然不能根据细胞谱系按表达的垂体激素进行分类，则应对转录因子PIT-1、SF-1和T-PIT进行免疫染色。
在以下特殊情况下，垂体转录因子免疫组化的使用是至关重要的:(1)当腺瘤表现为局灶性/弱的垂体激素免疫染色(例如，只表达局灶性/弱ɑ-SU的腺瘤的SF-1染色)；(2)对零细胞腺瘤（null cell adenoma）进行诊断，目前已将其分类为对垂体激素和转录因子免疫阴性的腺瘤；(3)垂体转录因子的存在对肿瘤的定义是固有的(例如，多激素PIT -1阳性腺瘤)。
附加的免疫组织化学染色有助于腺瘤变异或亚型的亚分类。例如，低分子量细胞角蛋白（low-molecular-weight cytokeratin）在鉴别促肾上腺皮质激素细胞分化和Crooke玻璃样变（hyaline changes）方面非常有帮助。此外，细胞角蛋白（cytokeratin）凸显稀疏颗粒性生长激素细胞（sparsely granulated somatotroph）腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤（acidophilic stem cell adenomas）中的纤维小体（fibrous bodies）(见图1)。对雌激素受体ɑ（estrogen receptor-a）,其为在泌乳素细胞（lactotroph）和促性腺激素细胞（gonadotroph）中表达的类固醇受体,的免疫染色，可能有助于确认在泌乳素生长激素细胞（mammosomatotroph）腺瘤（显示有生长激素细胞和泌乳素细胞分化的肿瘤，其治愈率较生长激素细胞腺瘤的低），中的泌乳素细胞,(见图2的示例)。GATA3免疫组化可能被用作GATA2表达的替代物。GATA2是一种参与促甲状腺素细胞和促性腺激素细胞发育和功能的转录因子。结合形态学和免疫组织化学标志物，腺瘤分类基本上不需要进行超微结构分析。
图1。嗜酸性干细胞腺瘤(ASCA)是一种罕见的泌乳素细胞腺瘤亚型，在临床诊断的泌乳素细胞腺瘤中占少数。患者有不同程度的高泌乳素血症，但也可能出现生长激素(GH)和胰岛素生长因子I (IGF-1)值升高。这些肿瘤大多数是快速生长的大腺瘤，具有侵袭性特征，比任何泌乳素细胞腺瘤具有更强的进袭性，但手术治愈率较低。肿瘤的特点是嗜酸性胞浆的细胞与焦灶性嗜酸瘤细胞变化 (A)。PRL的免疫染色是多变的，且细胞显示Golgi-式和更加弥散的反应(B)。不像泌乳素细胞腺瘤,嗜酸性干细胞腺瘤（ASCA）显示细胞核周围通过细胞角蛋白染色确认的点状纤维小体(C)。ASCA的特征是线粒体累积伴超微结构有时扩张的巨大形式(D;箭头)。
图2.泌乳素细胞生长激素细胞腺瘤(MSA)在苏木精&伊红（H&E）染色下非常类似于致密颗粒性生长激素细胞腺瘤(A)。肿瘤细胞大,嗜酸性,伴大的中央核且核仁突出(B)。MSA显示在相同的肿瘤细胞中对GH (C)和PRL (D)的免疫反应性。泌乳素细胞分化通过ER-a核表达(E)证实，MSA对PIT -1呈强阳性(F)。
特殊垂体神经内分泌肿瘤综述
促性腺激素细胞腺瘤
大多数促性腺激素腺瘤是临床无功能的肿瘤，没有激素过量产生；临床上活动性促性腺激素细胞腺瘤是一种罕见的肿瘤。尽管缺乏激素高分泌的临床证据，除了转录因子SF-1外，这些腺瘤通过免疫组化表达的促性腺激素，呈可变的和差异性表达（a variable and differential expression）。
图3显示了促性腺激素细胞腺瘤的组织学特征。免疫组化显示不同程度的β-FSH、β-LH和ɑ-SU表达的组合。在区分促性腺激素细胞腺瘤和零细胞腺瘤时，糖蛋白激素的这种不均匀反应性（uneven reactivity for the glycoprotein hormones）是具有重要意义的，因为后者可能表现为局灶性和弱的ɑ亚基的免疫反应性。 SF-1和/或GATA3的免疫组化是表征促性腺激素细胞腺瘤的另一种工具，特别是在糖蛋白激素免疫染色模糊或不确定（faint or uncertain）的情况下。此外，一些促性腺激素细胞腺瘤缺乏激素的表达，而只表达SF-1。
图3.促性腺激素细胞腺瘤，主要由以包括乳头状形态、巢状、和血窦样等几种组织学形式排列的嫌色性细胞组成(A, B)。促性腺激素细胞的免疫染色是可变的;在这个例子中,只有局灶性和微弱的a-SU存在(C)，但促性腺激素细胞分化被强SF-1免疫表达证实(D)
零细胞腺瘤
引入了具有更特异性的垂体细胞谱系分化的新标志物，从而促成了在2017年的WHO分类中对零细胞腺瘤的新定义。它们现在被定义为没有表现出作为细胞谱系分化所必需的垂体激素和垂体转录因子表达的肿瘤。这一新的定义强调了“弱免疫反应性（weakly immunoreactive）”或“激素-免疫阴性（hormone-immunonegative）”腺瘤可能通过特异性转录因子和其他辅因子（cofactor）的表达而表现出细胞谱系分化的概念。
尚不清楚这种新定义的零细胞腺瘤的发病率。在一项基于大型转诊中心的研究中，零细胞腺瘤占手术病例的4.5%。虽然只有少数使用WHO新分类指南的患者被报道，但肿瘤的临床和实验室特征与促性腺激素细胞腺瘤相似；大部分为大腺瘤，约有一半起病时表现有海绵窦侵袭。尚无对这一新定义的腺瘤组的长期随访，这些肿瘤的临床行为还有待研究。
组织学上，在光镜下零细胞腺瘤大多是嫌色性的（chromophobic），并且肿瘤细胞按不同的组织学模式排列，可能呈现嗜酸性细胞的改变（oncocytic changes）。腺瘤对垂体激素缺乏免疫反应性，但可见局灶性ɑ亚基的反应性。根据定义，腺瘤缺乏特异性的细胞分化谱系（cytodifferentiation lineage），缺乏转录因子PIT-1、SF-1和T-PIT的表达。
多激素腺瘤和双发腺瘤
多激素腺瘤是罕见的肿瘤，它对一种以上的垂体激素类有与众不同的免疫反应性，与垂体前叶的正常的细胞发生和发育无关。腺瘤可以是单态的（monomorphous），由产生一种以上激素的一个细胞类型组成;也可以是多态的（plurimorphous），由2种(或更多种)不同的细胞组成，每一种细胞产生不同的激素。这些肿瘤很少是功能性腺瘤；大多数是静默性（silent）的，临床无功能腺瘤。
一个新定义的实体是多激素的PIT-1阳性腺瘤。这是一种罕见的腺瘤，其特征是表达不同水平的GH、PRL、β-TSH和a-SU单态细胞群，以前其被称为静默性腺瘤亚型3（Silent adenoma subtype 3）。尽管一些患者可能出现肢端肥大症、高泌乳素血症或甲状腺功能亢进症，大多数多激素PIT-1阳性腺瘤在临床上是静默性的。由于其具有高度侵袭性（high degree of invasiveness）的内在进袭性行为（intrinsic aggressive behavior）、低的无病生存（disease-free survival）率和高的复发倾向，对其的识别具有重要意义。
双腺瘤由不同的（different）细胞系的两个不同的（distinct）垂体腺瘤组成。也有报道罕见有多发性(超过2个)不同的腺瘤。虽然这些罕见的多发性腺瘤在临床上可能很明显，但通常是在尸检时偶然发现的。
垂体癌
垂体癌非常罕见，占所有垂体肿瘤的不到1%。垂体癌的定义为有颅脑脊髓播散和/或全身性转移。垂体癌出现同期（synchronous）转移是非常罕见的。这些肿瘤通常是由侵袭性（invasive）、进袭性(aggressive)腺瘤演变而来，并在数年内复发，而不是作为新生肿瘤出现。大多数病例为内分泌功能肿瘤;最常见的是伴有高泌乳素血症的泌乳素细胞肿瘤，其次是库欣病背景下的促肾上腺皮质激素肿瘤。其他腺瘤亚型较少见，约占20%的患者。
在转移前，没有能区分垂体癌和普通典型腺瘤的组织学特征；因此，诊断仅仅基于存在转移。恶性肿瘤的标准形态学特征包括细胞过多、细胞核和细胞多形性（cellular pleomorphism）、有丝分裂活性增强（increased mitotic activity）和坏死，但在鞍区肿瘤中不一定存在。同样，也不一定有硬膜或骨质的侵袭（dural or bony invasion）。 Ki-67标记指数变化很大，与普通垂体腺瘤有相当程度的重叠，但一些鞍区原发肿瘤可能显示Ki-67标记指数升高(≧10%)。
垂体神经内分泌肿瘤的病理分级
WHO新分类的主要变化集中于垂体神经内分泌肿瘤的组织学分级。目前WHO的分级方案包括垂体腺瘤和癌。如前所述，垂体癌的诊断不建议改变，它是基于存在颅脑脊髓和/或全身性转移。
值得注意的是，新的分类已经放弃了2004年WHO 所定义的“不典型腺瘤（atypical adenoma）”这一术语，因为该诊断缺乏有预后价值的临床证据，包括在典型和不典型腺瘤之间缺乏临床进袭性行为。2017年WHO分类没有引入新的肿瘤分级体系。评估肿瘤的增殖性(有丝分裂计数和Ki-67标记指数)和肿瘤的侵袭性具有重要意义，这两种特征均已被证明与更具进袭性的肿瘤行为相关。然而，不推荐特定的Ki-67截断值。此外，因为缺乏作为预后参数的证据，不建议常态化进行p53免疫染色。
除了前面讨论的变化，WHO在”分级(grading)”方面的重要建议是识别具有更具进袭性临床行为的特殊组织学变异。这些腺瘤的变异被认为是“高危（high-risk）”垂体腺瘤。这些肿瘤包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(图4)，Crooke细胞腺瘤，多激素PIT1阳性腺瘤，和男性的泌乳素细胞腺瘤。临床医生和外科医生应该警惕这些特定的诊断。
图4.促肾上腺皮质激素细胞腺,临床上呈静默性的，称为静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，显示有嗜碱性的致密颗粒性腺瘤的特点伴对ACTH具有较强的免疫反应性(静默性促肾上腺皮质激素细胞亚型1性)。1）比如这例患者(A)或可能更具嫌色性，且稀疏颗粒性腺瘤伴对ACTH只有局部免疫反应性(静默性促肾上腺皮质激素细胞亚型2)。细胞可能含有深染的核，伴染色质结节，这一特征在功能性肿瘤中最常见(B)。ACTH (C)和T-PIT (D)的免疫染色是可变的。ACTH (C)和转录因子T-PIT (D)的免疫组化是可变的。罕有地，一些静默性腺瘤缺乏ACTH的免疫表达，但表达转录因子T-PIT。
如前所述，大多数垂体腺瘤是良性的，生长缓慢的肿瘤，在手术治疗多年后复发率非常缓慢。在Reddy和他的同事们报道的一系列无功能腺瘤中，在平均9.1年的随访后，完全手术切除和未行放射治疗的复发率为6.9%。值得注意的是，该系列中约20%的复发发生在10年以上的随访之后。相反，显微镜下和内镜下分别在第一次手术完全切除肿瘤的报告显示总体成功率在64.5和69%之间。因此，相当大比例的垂体腺瘤患者需要持续的临床监测，并可能需要辅助治疗。
尽管接受包括常规治疗和放射治疗在内的多模式治疗，一小部分垂体腺瘤可能表现出更具进袭性的临床行为，背离典型腺瘤的良性行为，出现早期和多次的复发。这些所谓的临床侵袭性垂体腺瘤的患病率是未知的，可能是由于在文献中临床侵袭性腺瘤的不同定义。
以前瞻性方式识别临床上进袭性腺瘤是复杂的。肿瘤进袭性行为的预后预测因子还没有很好地建立，尽管在预后分类方面进行了大量的研究和进展，没有单一的病理标志物被证明能够可靠地预测垂体腺瘤的行为。许多研究表明，一些参数包括临床和放射学特征，肿瘤细胞谱系亚型，肿瘤增殖性和肿瘤侵袭性可能需要加以整合（integrated），以更好地预测“高危（high-risk）”垂体腺瘤。
WHO后的分类
自2017年WHO分类发布以来，垂体病理科医生、内分泌科医生和神经外科医生对垂体肿瘤的分类和分级提出了一些改变。特别是，有人提议将垂体腺瘤的命名改为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)。这些变化的基本原理依据是“垂体内分泌肿瘤表现出一系列行为，这些行为不是完全良性的，即使没有转移，也会导致严重的并发症发生。因此，将肿瘤定义为良性的'腺瘤（adenoma）’这一术语似乎不适用于定义不能切除的且治疗属难治性的进袭性和侵袭性垂体肿瘤（aggressive and invasive pituitary tumors that cannot be resected and are refractory to therapy）”。
此外,“这个术语应包含一些其他解剖位置的神经内分泌肿瘤的病理和基本原则，且要减少在当前使用的各种系统中的不一致和矛盾（ inconsistencies and contradictions）,虽然有分类标准差异、肿瘤生物学、和预后因素的器官特异性，能容许分类概念的统一”。
因此，有人提出将垂体神经内分泌肿瘤按神经内分泌肿瘤（NETs）分类，即垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs），而不是垂体腺瘤和垂体癌。尽管这个命名法的变化（nomenclature change）在病理学和其他专业协会的成员中一直是一个有争议的问题，但是未来的WHO书籍（WHO Books）很可能会使用这个新的分类系统。
总结
2017年WHO垂体腺肿瘤分类为垂体神经内分泌肿瘤和其他涉及垂体腺和鞍区较少见肿瘤的诊断提供了强有力的指南。以免疫组织化学为主要辅助诊断工具，通过特异性细胞谱系分化对垂体腺瘤进行分类。在可能时，鉴别潜在进袭性腺瘤的尝试应基于个体的基础上考虑腺瘤的亚型、增殖性潜力和肿瘤侵袭性评估。此外，WHO强调识别有内在的复发风险和较差的临床行为的“高危”腺瘤变异。值得注意的是，WHO强调需要对垂体神经内分泌肿瘤进行更完整的诊断，除了病理和在多学科会议上对病例进行讨论外，还需要纳入其他学科。