CSF1R相关白质脑病的影像学特征(附家系报道并文献复习)
CSF1R相关白质脑病是指由编码集落刺激因子-1受体(CSF1R)的基因发生突变所致的遗传性白质脑病。
该基因突变由Rademakers[1]于2011年在1例遗传性白质脑病中首次发现并确认，而该病例曾在1984年被诊断为遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids,HDLS)[2]。
有趣的是，曾在1936年被诊断患有原始色素性脑白质营养不良(pigmentary orthochromatic leukodystrophy,POLD)的患者也存在CSF1R基因突变，故HDLS和POLD被认为是同一疾病实体[3]，而由CSF1R基因突变所致的遗传性白质脑病则被称为CSF1R相关白质脑病[4]。
2014年程欣欣等[5]报道了我国首例该病患者，之后国内也有陆续家系及散发病例的报道，提示该病的患病率很可能被低估。
本文选取徐州医科大学附属医院收治的CSF1R相关白质脑病家系患者，对其影像学表现进行分析，并结合其临床特点及既往文献探讨该病的磁共振特点，为患者的临床早期诊断提供参考。
1 资料和方法
选取自2014年11月徐州医科大学附属医院收治的1个CSF1R相关白质脑病家系，该家系共3代，共有患者4例，以行动迟缓、记忆减退、情绪障碍为首发和主要表现。对先证者进行病史询问、体格检查、MRI检查及基因检测，同时对先证者及其亲属进行家系资料分析及随访。
2 结果
2.1 临床资料
该家系为常染色体显性遗传，携带CSF1R基因突变者共6例，其中4例患者，2例携带者均为青少年，目前尚无症状。家系谱图见图1。对4例患者进行持续随访(确诊后6年)及回顾性评估。所有患者均未发现明显的脑血管病危险因素;血常规、生化、甲状腺功能、免疫、代谢检查结果均正常。肌电图和脑电图均未显示任何阳性发现。家系中平均发病年龄为54.7岁，首发症状及首诊诊断各有不同。除了先证者的妹妹(Ⅱ-5)仅表现出认知功能的轻度下降之外，余3例患者的临床表现如下:
患者1(Ⅱ-3，先证者):男，41岁，2014年以“行走不稳，步态僵硬”并以“脊髓型颈椎病”在当地医院接受颈椎手术治疗，随后1年中症状仍进行性加重，即入我院。查体:神志清楚，左侧中枢性面瘫、四肢肌力5级，四肢肌张力高，腱反射亢进、双侧Babinski征(+)。简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)为20/30。影像学表现:头颅MRI可见双侧侧脑室周围脑白质对称分布的T2WI和FLAIR高信号，T1WI呈稍低信号;胼胝体变薄(图2A-C);脑室扩大，透明隔腔形成(图2A、2E)。磁共振血管造影(MRA)未发现明显的脑动脉异常。头颅CT未见明显钙化灶。该患者于2018年因肺部感染去世，病程仅4年。
患者2(Ⅱ-2):Ⅱ-2是Ⅱ-3的哥哥。Ⅱ-3入院时(2014年)该患者52岁，是一名正常工作的卡车司机。2016年该患者出现情绪异常情况，易怒，且记忆力逐渐减退。当时查体无明显的运动症状，仅认知减退，MMSE分数是16/30，曾在外院被诊断为皮层下动脉硬化性脑病。2017年患者出现左肢肌张力高，双下肢腱反射亢进，双侧Babinski征(+)。其MRI表现与Ⅱ-3非常相似，不仅脑白质广泛受累及胼胝体明显变薄，脑室扩大，透明隔腔形成;而且弥散加权成像(DWI)出现持续数月的点状高信号(图2E、2F)。头颅CT未见明显钙化灶。该患者于2020年因肺部感染去世，病程也仅4年。
患者3(Ⅰ-1):Ⅰ-1是Ⅱ-3的父亲。2011年70岁时经常迷路找不回家，之后逐渐表现出情绪异常，步态不稳，大小便控制差。疑似诊断为阿尔茨海默病。其影像学表现与两个儿子非常相似，其头颅CT也未见明显钙化。该患者于2017年卧床后死于肺部感染，病程6年。
2.2 基因检测结果
由于遗传模式及MRI脑白质受累表现的影响，该家系的先证者最初被诊断为相对常见的常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)。然而NOTCH3基因经检测没有发现致病性突变，之后对先证者(Ⅱ-3)及其父(I-1)进行了全外显子测序。结果表明，上述患者CSF1R基因存在剪接突变，即c.2319+1C>A，该突变位点未曾报道过。该突变位点的致病性在随后的CSF1R mRNA检测中得到证实[6]。此外，先证者的弟弟(Ⅱ-2)和妹妹(Ⅱ-5)以及子女(Ⅲ-4和Ⅲ-5)也存在该突变，见图3。
3 讨论
随着分子遗传学的迅猛发展及精准治疗概念的不断深入，遗传性白质脑病的发病率很可能被严重低估。明确致病基因不仅对该病临床、病理和生物学特征的理解有利，更有助于在临床纷杂的“同像异病”中明确诊断。
遗传性白质脑病(包括脑白质营养不良)以认知障碍、精神改变、运动障碍和上运动神经元体征为主要症状，由于其临床表型异质性强，初诊往往被误诊。本研究中，该家系的不同患者首诊诊断分别为颈椎病、皮层下动脉硬化性脑病、阿尔茨海默病，而其先证者在我院最初诊断为CADA-SIL。故症状之外的罕见病影像学特征对明确诊断尤为重要。通过本家系的病例结合近年文献，CSF1R相关白质脑病MRI特点总结如下:
第一，“蝶翼”样脑白质受累及变薄的胼胝体。脑室周围白质受累多以额、顶、枕叶为主，早期可不对称，后期病灶可融合成片，对称分布，如同“蝶翼”，弓状纤维极少受累，这不同于CADASIL以颞叶及外囊白质损害的特点，也不同于多发性硬化脱髓鞘斑的形态分布。同时，胼胝体可见萎缩变薄[4]。
本研究中，3例男性患者MRI表现除了与文献报道相似之处，还可见弓状纤维的受累，或许与病程进展有关。另外，虽然文献报道该病的影像学改变往往早于临床症状[7]，而携带者中除了Ⅲ4和Ⅲ5尚年幼，Ⅱ-5已中年，仅存在主观认知减退症状，其影像学改变却不明显。
第二，持续的DWI高信号。DWI持续高信号可能为该病最突出的影像学特征。与缺血性病变不同，该表现可持续数月或更长时间，可能反映了髓鞘内水肿[8,9]。本研究中，Ⅱ-2随访中显示出长达10个月的DWI弥散受限。
第三，脑室旁的“鹅卵石栈道”。2017年Ayrignac等[10]提出，当脑钙化与白质高信号同时出现时，高度怀疑遗传性白质脑病，且钙化累及的部位往往与特定疾病有关。CSF1R相关的白质脑病的钙化多分布在与侧脑室前角相邻的额叶白质，少数分布在顶叶皮质下白质，基底节区往往不受累。
在矢状面上如同“踏脚石”一样(鹅卵石栈道)更加明显，钙化对该病具有很高的诊断意义。本研究中患者未显示出钙化，或许是因为钙化灶太小及层距局限，不易被发现。因此薄层(1 mm)扫描和矢状位CT对于该病的诊断颇具价值。
第四，透明隔腔的形成。Lakshmanan等[11]在其研究队列中观察到63%患者出现透明隔腔。本研究家系中3例患者也具有同样的特点。虽然透明隔腔的形成可视为正常变异，但这种变异较高频次地出现即提示为特征性表现。该特征还需要与其他白质脑病及正常个体间进行进一步比较研究。
CSF1R相关白质脑病有别于其他白质脑病的影像学特点与CSF1R的基因功能密不可分。CSF1R是一种表达于单核吞噬细胞的跨膜酪氨酸激酶受体，在大脑主要表达于小胶质细胞[12]，因此CSF1R相关的遗传性白质脑病其实质为原发性小胶质细胞病。这在影像学检查中也得到了证实，即头颅CT中钙化灶的分布与Iba1和CD68免疫阳性细胞(小胶质细胞的标记物)在胎脑的分布非常相似[4]。小胶质细胞即脑组织中的巨噬细胞，不仅负责清除细胞碎片并调节中枢神经系统的免疫反应，还可重塑神经元回路、吞噬神经前体细胞、修剪突触和控制轴突投射[13,14]。CSF1R基因纯合突变患者可出现严重的脑白质营养不良和脑室周围钙化、胼胝体发育不全等影像学表现[15]。该病的发病机制是小胶质细胞的数量或功能不足，亦或还有其他病理机制参与，一直是本领域的研究热点[16,17]。
CSF1R相关白质脑病实质为小胶质细胞病，故针对小胶质细胞的靶向治疗将是极具希望的治疗方案。目前造血干细胞移植是干预该病进展的有效方法[18]，但仍存争议。对于影像学特征高度提示该病的患者应该及时进行基因筛查及确诊，开展有效治疗，避免误治，并提供必要的遗传咨询。
参考文献
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文献出处：段新,王海丽,许刚,牛牧,肖成华,葛巍.CSF1R相关白质脑病的影像学特征(附家系报道并文献复习)[J].徐州医科大学学报,2021,41(01):22-25.