基因编辑“人气王”再签大单，与诺华合作进击自闭症等神经发育障碍疾病
7 月 30 日，基因编辑头部公司 Sangamo（NASDAQ: SGMO）宣布与制药巨头诺华（NYSE: NVS）达成一项全球许可协议，诺华将会借助 Sangamo 的基因调控技术 ZFP-TF，开发三种神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍 ASD）靶点的基因调控疗法并将其商业化。这是 Sangamo 在神经疾病领域继与辉瑞、渤健、武田之后的又一个签约大单。
根据协议条款，诺华将向 Sangamo 支付 7500 万美元的预付款，另外诺华还将支付后者共计 7.2 亿美元的里程碑款项，同时 Sangamo 也有资格获得潜在商品销售额的特许权使用费。在宣布达成这项合作后，Sangamo 的股票一路上扬，收于高点。
图 | Sangamo 股票走势（来自：Google）
Sangamo 是一家成立于 1995 年、总部位于加利福尼亚里士满的生物技术公司，其核心技术平台包括基因组编辑、基因调控、基因治疗和细胞治疗技术。Sangamo 经过 20 多年的发展，已经成为了基因疗法领域的领导者。
“将 Sangamo 的专有技术与诺华在神经科学药物开发的丰富经验相结合，这真的是一次强强联合，不仅扩展了 Sangamo 的产品管线，而且使我们能够应对具有挑战性的神经发育障碍。我们合作的目标是为患有神经发育障碍（包括自闭症）的患者开发基因组疗法，这可能会改变这些复杂性终生疾病的病史。” Sangamo 董事长兼首席执行官 Sandy Macrae 博士这样评价此次合作，他毕业于剑桥大学国王学院，并获得分子基因组博士学位，师从 1988 年诺贝尔医学奖获得者 James Black 博士。其在锌指蛋白领域造诣颇深，并于 2013 年获得了诺贝尔医学奖提名。除了极强的学术研究能力以外，他在药物开发领域也拥有丰富的经验，曾在武田制药担任全球医疗官员，还在 GSK 担任商业发展副总裁，领导了公司在神经病学，精神病学，心血管和代谢治疗领域的科学评估和业务发展项目。
基于 Sangamo 旗下的 ZFP-TF 和 ZFN 基因编辑平台两个 “杀手锏”，Sangamo 自主开发了众多产品管线，并与众多知名药企达成了很多合作，管线囊括肿瘤、神经系统疾病以及血友病等。其中血友病管线进展最快，目前已经进入到了临床 III 期阶段。
图 | Sangamo 在研管线（来源：Sangamo 官网）
图 | Sangamo 的“朋友圈”（来源：Sangamo 官网）
进击 CNS 疾病
锌指蛋白（Zinc Finger Proteins，ZFPs）是人类基因组中最常见的基因之一，人体细胞通常会依靠锌指蛋白调节基因表达。它是一类识别并结合特定 DNA 序列的转录因子，促使细胞将靶向基因与成千上万个其他基因区分开。
在本项协议中，诺华将会使用 Sangamo 的基因组调控技术 ZFP-TF，上调或者激活神经发育障碍个体内低表达的基因。ZFP-TFs 是一种经过工程化的锌指蛋白(ZFPs)，其设计用于鉴定和结合 DNA 的精确序列，一旦与 DNA 的把序列结合，与 ZFPs 连接的转录阻遏物结构域可移植该基因的表达， 从而特异性地抑制或激活特定基因或等位基因的表达。
Sangamo 正在着力把 ZFP-TFs 打造成一种新的中枢神经系统 (CNS) 疾病治疗方法。目前其递送平台是腺相关病毒（AVV），该公司也在开发多种递送方式，包括 mRNA、AAV 以及脂质纳米粒等。
图 | ZFP-TF 基因组调控流程（来源：Sangamo官网）
去年，Sangamo 与日本武田制药（NYSE: TAK）共同合作改造的 ZFP-TF，用于选择性靶向 mHTT 基因并抑制其转录从而治疗亨廷顿病(HD)，取得了不错的临床前数据。针对这一治疗 HD 的潜在临床候选药物，武田将负责所有临床开发活动，包括提交研究性新药 IND 申请。
此前，该公司与辉瑞公司（NYSE: PFE）合作，利用 ZFP-TF 基因调控方法抑制与肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD) 基因形式相关的突变 C9ORF72 基因等位基因的表达。另外，Sangamo 还在开发下调 Tau 蛋白表达的 ZFP-TFs，Tau 蛋白是一种与阿尔茨海默病和其他 Tau 蛋白病相关的蛋白。
今年2月，Sangamo 还与神经科学领域领导者渤健（NASDAQ: BIIB）达成价值 27 亿的大单，双方将会利用 ZFP 基因调控技术，并通过 AAV 载体来调节与神经疾病相关的关键基因表达，共同开发两款用于治疗包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病疗法。
打造细胞疗法2.0
锌指核酸酶（Zinc-Finger Nucleases, ZFNs）是一种经过人工合成的限制性内切酶，包括识别特定 DNA 序列的 ZFNs（即锌指 DNA 结合域） 和核酸内切酶（FOKI）（即 DNA 切割域）融合而成。通过人工改造 ZFNs 的锌指 DNA 结合域，可以靶向不同的 DNA 序列，特异性结合以后，由 FokI 切割域特异性切割 DNA 序列。
基于 ZFNs 的特性，Sangamo 还研发了 ZFN 基因编辑技术，可特异性敲除基因并将所需的治疗性基因精准地插入目标位点。该技术是目前主流三大基因编辑技术之一。
ZFN 技术在基因编辑疗法方面的优势主要在于能够精准靶向人类基因组中任何核苷酸、高效编辑核苷酸和基因序列以及可以特异性编辑目标核苷酸或者基因序列的任何为位点。该公司正在开发下一代 ZFN 技术，进一步提高此项技术的精确性、效率以及特异性，这三点是治疗性基因组编辑技术的关键参数。
图 | ZFN 基因组编辑流程（来源：Sangamo 官网）
为了缩短细胞制备时间，研发更好的产品，吉利德（NASDAQ: GILD）旗下公司 Kite 在 2018 年 2 月选择了与 Sangamo 合作。在合作协议中，Kite 可以使用 Sangamo 的 ZFN 技术修改基因，开发下一代自体和异体细胞疗法，用于不同癌症的自体和异体治疗。Sangamo 则将获潜在超过 30.1 亿美元的 “大单”。
2018 年 5 月，Sangamo 与法国制药巨头赛诺菲（NASDAQ: SNY）子公司 Bioverativ 合作，共同推进血红蛋白病基因疗法 BIVV003，该疗法是利用ZFN基因编辑技术的自体细胞疗法，其优势在于无需依靠病毒载体对基因进行编辑，可以避免病毒载体带来的潜在副作用。
此外，Sangamo 还斥资 8400 万美元收购法国细胞疗法公司 TxCell，意在将该公司的 CAR-Treg 细胞免疫疗法收入囊中。通过此次收购，Sangamo 成功将 ZFN 基因编辑技术用于开发下一代自体和同种异体 CAR-Treg 细胞疗法，这为其发展为 CAR-Treg 细胞疗法领域的领导者奠定了基础。
参考：
https://endpts.com/novartis-turns-to-sangamo-with-a-795m-plus-deal-aimed-at-using-zinc-finger-tech-for-the-neuro-pipeline/
https://www.biospace.com/article/sangamo-and-novartis-enter-agreement-to-focus-on-neurodevelopmental-diseases/?keywords=Novartis
-End-