合成|Dolutegravir钠的放大合成工艺

引言

Dolutegravir钠是一个HIV抑制剂,在全球用于治疗HIV感染。Dolutegravir含有高度官能化的吡啶酮环结构,合成该化合物的关键在于其分子母核的构建。由于吡啶酮可以通过相应的pyrone制备,因此很多合成Dolutegravir的方法都经过pyrone中间体。
Sumino等人开发了一个高效实用的制备Pyrone二羧酸酯的方法,该方法很容易从起始物料制备数百克的Pyrone二羧酸酯,进一步地,所制备的Pyrone二羧酸酯经过简单的转化,即可制备dolutegravir钠
该成果以Artical形式发表在OPRD
1
 药物合成路线
药物发现与合成路线,如下图所示:
以麦芽醇maltol(含有pyrone结构)为起始物进行合成。该方法主要存在合成路线步骤多,原子经济性差,同时还有cryogenic反应。因此,人们也开发了不使用maltol的更有效的合成方法。作者曾经也报道了类似的方法,但是当时并没有开发出实用的pyrone中间体制备方法。此次,作者报道了简便可放大的pyrone中间体合成方法,可以用于dolutegravir钠的高效合成。
2
逆合成解析
作者进行逆合成分析:
作者认为pyrone二羧酸酯3是一个更有效的中间体,该化合物可以由烯胺4和草酸酯5进行制备,并且无需经过氧化步骤。另外,pyrone3很容易转化为相应的酰胺化合物,进而有效地合成目标化合物dolutegravir钠1


3
合成探索
烯胺4a和草酸二乙酯5a制备pyrone3a
在THF中,又副产物苯酚6生成,该化合物是在碱性条件下,4a发生二聚化转化而来。随后,研究发现,在非质子极性溶剂中,可以抑制副产物6的生成。但是, 当DMA为溶剂时,由于DMA和草酸二乙酯的缩合作用,又会生成另外一个副产物。更换溶剂为 DMI后,可以抑制两种副产物。因此,以DMI为优选溶剂
作者随后探索加料方式和碱的用量问题。结果发现,烯胺和草酸二乙酯滴加至含有叔丁醇钠的DMI溶液中,产率提高了将近10个百分点。这个实验结果表明,烯胺4a生成的烯醇酯一经生成就和草酸酯反应。最后,作者采用相同加料方式,在四氢呋喃中进行反应,仍然发现副产物6增多,这进一步表明非质子极性溶剂有利于pyrone的生成。
确定了叔丁醇钠为碱,DMI为反应溶剂后,作者以草酸二甲酯5b为底物,进一步研究其和烯胺4的合成:
当草酸二甲酯5b的用量提高至3当量时,目标物pyrone3b的收率得到显著的提高,从2当量39%提高至3当量86%。这可能是增加5b后,竞争性地抑制了烯胺包括自聚在内的副反应。
碱的用量从3.0 当量降至1.5 当量,对反应收率几乎无影响。但是,当尝试更大位阻的碱时候,反应收率下降明显
当制备二甲基酯3c时候,可以使用更便宜的甲醇钠为反应的碱,这样可以避免酯交换的发生。同样的,该反应收率也很好,并且制备了数百克的pyrone3c

Pyrone3c制备目标化合物dolutegravir钠:
Pyrone3c与氨基乙醛缩二甲醛反应,转化得到pyridone9,收率83%;接下来,通过酸催化缩醛水解、与3-(R)-氨基-1-丁醇反应,生成三环中间体10,该中间体可以通过生成对二苯酚的共晶体进行分离纯化,dr值可以高达98.5:1.5。
羧酸酯10与2,4-二氟苄基胺进行直接的胺解,即可得到酰胺11。该反应中,乙酸是非常必要的,乙酸可以促使该胺解反应完全。
对二苯酚再后处理过程中,即可完全除去,经过核磁氢谱检测进行了确证。
最后,在获得中间体11后,Dolutegravir钠1使用早期报道的方法,在钯碳作用下,脱去苄基,再经过氢氧化钠处理,生成相应的钠盐,即可完成制备。

评述

作者开发的这个合成方法,可以高效简便地进行大规模地制备关键中间体羧酸二酯3c,并且从该关键中间体3c出发,只需要再经过7步反应,完成最终目标化合物1的合成。该合成过程中不再需要氧化操作、也不存在基因毒性反应,反应操作和后处理简便。同时,反应过程原子经济性得到了提高,废弃物减少。
化解 chem,一起化解化学
(0)

相关推荐