综述 | 微生物对心血管疾病的调节作用（IF：26.819）
一、导读
遗传在疾病的发病机制中发挥了重要的作用，但研究表明，基因变异对心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)发生的作用占一小部分(<20%)。因此，环境因素对CVD的发病机理有着显著的影响。饮食，是我们接触到的最主要的环境因素，也是造成CVD的发展的主要原因之一。肠道中定植的微生物可作为一个饮食的“代谢过滤器”，将营养物质转化为代谢物质，其中的一些代谢物质与CVD有关。近年来的研究已经揭示了营养的摄入、肠道菌群代谢物及宿主之间的相互作用会改变CVD的发生率。微生物相关分子模式激活宿主的模式识别受体并且可驱动CVD的发生。另外，研究已经发现了几种关键的微生物代谢物，如氧化三甲胺( trimethylamine-N-oxide, TMAO)、短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)以及次级胆汁酸等都会影响CVD的发生率。本综述总结了目前肠道微生物驱动CVD的发病的机制，特别强调了肠道微生物靶向治疗作为CVD的预防和/或治疗的新疗法具有开发前景。
二、论文ID
原名：Microbial modulation of cardiovascular disease
译名：微生物对心血管疾病的调节作用
期刊：Nature Reviews Microbiology
IF：26.819
发表时间：2017年
通信作者：StanleyL. Hazen
通信作者单位：美国克利夫兰医学中心
三、综述结构
四、综述内容
1 微生物相关分子模式
众所周知，在人体的肠道内、皮肤表面以及几乎所有暴露的表面都有不同的微生物菌群定植。尽管还存在争议，但越来越多的文献表明，口腔和肠道上皮屏障通透性的增加会使少量细菌进入体循环，最终进入宿主组织从而导致疾病的发生。无论是定植在体内，还是暴露在表面或者是进入循环系统，细菌都可以直接接触先天性免疫系统，不仅引起适当的杀菌反应，还可以调节与CVD有关的宿主代谢和炎症通路。这种微生物与宿主之间的互作由微生物相关分子模式(microorganism-associatedmolecular patterns, MAMPs)和宿主的模式认别受体(pattern recognitionreceptors, PRRs)的相互作用所驱动。现在有许多将MAMP-PRR驱动的信号传导途径与心脏病和慢性感染疾病联系起来的研究。此外，早期接触某些特定的细菌病原体与CVD的风险增加有关。
2 微生物代谢物对CVD的作用
目前，在人类或小鼠模型中，主要有三种肠道菌群代谢物与CVD风险相关联：氧化三甲胺(TMAO)、SCFAs和次级胆汁酸。本文主要聚焦于这三种物质对宿主发出信号并影响CVD发病的机制理解。
2.1 TMAO对CVD的作用
自从发现并首次报道与CVD发病机理相关以来， TMAO迅速成为CVD发生的生物标志物和动脉粥样硬化血栓性疾病的启动子。TMAO途径是一种代谢途径，高脂肪食物的营养物可以被肠道微生物酶复合物进行代谢产生TMA。TMA随后进入门静脉循环，并被肝脏中的宿主酶进一步代谢，以产生TMAO。最近的几篇综述强调了TMAO途径在CVD中的临床意义和治疗潜力。大量研究也已经表明TMAO具有较强的临床预后价值，含有TMAO的饮食可促进小鼠动脉粥样硬化和血栓性血管疾病。除此之外，TMAO途径也与人类其他的心脏代谢疾病有关，包括心脏肥大，心脏纤维化，慢性肾病，2型糖尿病和肥胖。
研究表明TMAO可以在几分钟之内迅速向细胞发出信号，这些TMAO诱导的信号反应的动力学强烈表明，宿主细胞具有专门传到TMAO信号，引发合适的细胞应答的受体或传感器系统。鉴于TMAO在人类疾病中的明确联系，TMAO特异性受体的鉴定将具有深远的意义。TMAO受体拮抗剂可能是预防甚至是治疗CVD的有效治疗策略。
通过比较素食者和杂食者的研究表明，几种粪便微生物的分类群与循环TMAO水平相关，包括Prevotella, Clostridiales Family XI Incertae Sedis, Peptostreptococcaceae, Clostridium, Fusibacter, Lachnospira和Sporobacter。这些细菌的TMA-TMAO的分解代谢途径或许可以作为治疗干预疾病的另一个途径。
尽管绝大多数研究支持TMAO途径与心血管疾病有关，但并非所有的研究都明确阐述了TMAO营养素的膳食摄入与CVD风险之间的联系。未来的研究应该进一步了解哪些患者会从TMAO降低策略中受益。
2.2 SCFAs及其他发酵产物对CVD的作用
微生物发酵膳食纤维得到的主要代谢物为SCFAs，其中最丰富的是乙酸，丁酸和丙酸。SCFAs可作为一种营养素能量来源，并作为激素样信号分子进入门静脉循环，最终通过专门的宿主受体传导信号，调节先天免疫和宿主代谢。尽管SCFAs是研究得最充分的肠道菌群代谢物，但SCFAs是否与人类疾病尤其是心血管疾病的发生相关尚不清楚，其对疾病的调控机制还需进一步研究。
虽然有很多研究将SCFAs和CVD的风险因素，如肥胖、2型糖尿病、高血压、肾病和肝病联系起来，但仍缺少明确这种关联的研究。事实上，主要在动物模型的研究中建立了二者的关联。这些研究强调了在临床研究上调节SCFAs是否对CVD患者有益。
2.3 胆酸代谢物对CVD的作用
胆酸被作为信号分子，可调节宿主大量的营养素代谢和能量消耗。一旦传递到结肠微环境，胆盐可以诱导肠道微生物群落中的某些微生物产生细胞毒性作用。此外，胆盐以及局部产生的次级胆汁酸通过膜洗涤剂效应和诱导微生物DNA损伤来调节微生物群落结构。有趣的是，某些细菌通过外排泵、膜脂和蛋白质组成的改变形成胆盐耐受机制。胆汁盐和胆汁酸决定肠微生物群落结构的能力可能在下游对宿主代谢的影响中起主要作用。
能够在富含胆盐的结肠微环境中存活的微生物可以将胆盐转化成许多生物活性物质。除此之外，肠道微生物是7α-脱羟基酶和7β-脱羟基酶活性的唯一来源，肠道微生物通过化学反应产生次级胆酸，随后，次级胆汁酸可以作为内分泌样信号分子进入门脉循环对宿主生理和疾病具有有效的影响。
细菌修饰过的胆酸进入门脉血液后，可以结合越来越多的被认知的胆酸受体。最被熟知的胆酸受体是法尼醇X受体(farnesoidX-activated receptor，FXR，也被称为NR1H4)。除此之外还有G蛋白偶联胆汁酸受体1( G-protein-coupled bile acid receptor 1，GPBAR1，也被称为TGR5)。次级胆汁酸如石胆酸可以激活核激素受体孕烷X受体(pregnane X receptor，PXR，也被称为NR1I2)。一些细菌修饰过的胆酸激活维生素D3受体(vitamin D3 receptor VDR)，而VDR活化在CVD相关疾病中发挥作用。牛磺酸结合型胆酸可激活特异性毒蕈碱性受体，并且毒蕈碱乙酰胆碱受体M2同种型的多态性与由心肌梗塞导致的心率降低和死亡相关。最后，所有结合的胆酸都可以通过鞘氨醇-1-磷酸受体2 (S1PR2)激活信号通路，并且研究发现S1PR2敲除的小鼠在载脂蛋白-E缺陷的条件下，可以降低动脉粥样硬化。总的来说，微生物来源的胆酸代谢物代表多种内分泌信号，在治疗疾病方面具有很大的潜力。
五、结论
尽管历史上药物开发的重点是针对于酶，但我们正在进入微生物药理学的新时代。CVD就是一个成功的例子，几种肠道菌群代谢物都与心血管疾病风险明显相关。作用于微生物代谢物-宿主受体界面的药物已成功研发，并且抑制TMAO产生的非致死小分子抑制剂的临床前概念已被建立。与此同时，研究还应努力开发益生元，益生菌和粪便移植的策略来阻断涉及CVD发病机理的微生物-宿主途径。我们努力研究微生物在人类疾病的发生发展中所起的作用，但是我们必须摆脱传统的微生物分析方法。不能只是研究有什么微生物，而是要确定导致疾病的微生物的代谢物。一旦确定了与疾病相关的微生物来源的物质，就需要采用内分泌学的经典原理来确定参与疾病发病机制的宿主受体系统。肠道微生物产生的化学物质和代谢物的多样性是相当惊人的，并为心脏代谢疾病提供了一个尚未开发的新药物靶点。
六、点评
本篇综述思路清晰，主要从两方面进行阐述微生物对CVD的调节作用。一方面从微生物相关分子模式来阐述其驱动CVD的机制，另一方面从微生物代谢物阐述其对CVD发生的机制的影响。众所周知，微生物与疾病的发展息息相关，但正如作者所说，我们不能只是单纯的去研究都有什么微生物，而是要去更深入的研究哪些是导致疾病的微生物以及与疾病发病机制的关联。
本文由微生态董小橙编译，莫秋芬、江舜尧编辑。