可治性罕见病—家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

一、疾病概述

噬血细胞综合征( hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是由于多种原因导致淋巴、单核巨噬细胞系统失控性激活、增生且伴有噬血现象，并分泌大量细胞因子导致机体处于过度的炎症反应状态的一组临床综合征，因此又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症( familial  hemophagocytic  lymphohistiocytosis，FHL)是由于家族遗传基因缺陷导致的细胞功能异常引起疾病的发生，属常染色体隐性遗传病，发病率低，国外报道发病率占同期新生儿比例1／100 000～

1/50 000不等^[1，2] ，少部分患者有明确家族史，大部分患者家族中找不到类似的患者。儿童多见，主要见于2岁以下小儿。目前国际上原发性噬血细胞综合征成人病例也有陆续报道。

二、临床特征

由于该病主要是无效免疫导致大量免疫细胞活化，分泌大量细胞因子从而对机体造成的进行性的免疫损伤，因此会导致机体持续发热、血象下降、肝脾大、凝血异常、多脏器功能异常等严重问题。该病起病急、病情发展迅速，病情凶险，如果不能给予及时的治疗，病死率极高，属于血液科危重症范畴。

HLH昀临床表现复杂多样，缺乏特异性。常见临床症状为：长期发热、脾大、全血或两系血细胞减少、淋巴结肿大、肝功能损伤、中枢神经系统及呼吸系统症状等。其中，以发热最常见，发生率几乎为100%^[3]，中枢神经系统症状发生率超过50%，多见于侵袭性疾病发病过程^[4]，受累者脑脊液可有蛋白升高，细胞数增加，以淋巴细胞、单核细胞为主。Janka等^[5]认为中枢神经系统受累多为不可逆的，预后极差，疾病早期行腰穿、头颅CT及MRI等检查有助诊断。

三、诊断

1) HLH目前诊断仍然依据国际组织细胞学会2004年制定的诊断标准：当患者符合以下两条中的任何一条时可诊断。

(1) 分子生物学符合噬血细胞综合征。

(2) 以下指标8条中符合5条。

①发热；

②脾大；

③血细胞减少（外周血2系以上减少）Hb<90 g/L（新生儿<100 glL），PLT<100×10⁹/L，ANC<1.0×10⁹/L;

④高三酰甘油血症(≥3.0 mmol/L)和（或）低纤维蛋白血症(≤1.5 g/L)；

⑤骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现；

⑥NK细胞活性减低或缺乏；

⑦铁蛋白≥500 mg/L;

⑧可溶性CD25水平≥2 400 U/mL。

2) FHL是指伴有家族性噬血相关基因突变的HLH病例。目前已有5种FHL相关的突变基因被相继证实，而根据这5种相关的基因，FHL分为FHL - 1～FHL -5 5个亚型，见下表。

常见家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(FHL)的基因异常

四、鉴别诊断

继发性噬血细胞综合征( secondary  Hemophagocytic  lymphohistiocytosis，sHLH)，在各个年龄段均可发病，其主要病因包括：①感染因素：如病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体及寄生虫等。②风湿性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化病、干燥综合征等。风湿性疾病相关的HLH亦命名为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)。③肿瘤性疾病：如淋巴瘤、白血病等。在各种相关疾病中，以病毒、细菌感染和淋巴瘤较多见，其中病毒以Esptein-Barr病毒最为常见。

sHLH临床表现和FHL相似，因此对于HLH患儿要排查原发病进一步与FHL相鉴别。

五、治疗

造血干细胞移植可以治愈FHL，但首先需要在移植前通过化疗控制疾病达到稳定状态。

1. FLH的造血干细胞移植治疗

FHL因为是由于基因异常免疫缺陷导致疾病发生，因此异基因造血干细胞移植(Allogenetic hematopoietic stem cell transplantation，Allo - HSCT)被认为是唯一可以治愈疾病的治疗手段，通过移植重建免疫从而根治疾病。但移植前需经过有效的治疗控制疾病的进展，才能使患儿达到疾病缓解期，使Allo - HSCT达到更佳的疗效。

根据HLH的发病机制，早期治疗应从以下几个重要环节上遏制疾病继续发展：①抑制过度激活的CD8⁺ T细胞和抗原递呈细胞，控制高细胞因子血症及过高水平的炎症免疫反应状态；②对于FHL患者，病情稳定及早行Allo - HSCT治疗。

HSCT失败的主要原因为治疗相关并发症，特别是感染、肝静脉闭塞性疾病及非感染性肺炎而导致的死亡^[10,11]。目前公认可以提高FLH造血干细胞移植疗效的几点说明：

(1)减低剂量的预处理明显增加患儿长期生存：因为减低强度预处理方案能够明显降低移植相关病死率，因此可以明显提高疗效。近年来，多家中心报道，减低强度预处理治疗HLH使患儿长期生存可以达到90%左右^[11--13]。

(2)缓解期患者移植效果明显好于非缓解期患儿：多家中心报道，HLH移植前的疾病状态明显影响患儿的预后^[14，15]。

(3)移植前自然病程和预后密切相关：移植前发病时间短、治疗周期短的患儿移植疗效明显好于病程长的患儿^[14，15]。

(4)移植方式也是影响预后的重要因素：除了筛选更好的人类白细胞抗原( human  leukocyte antigens,HLA)相合供者外，对于FHL，筛选亲缘供者要充分考虑供者可能携带基因，没有携带致病可能基因方可做供者^[1,16]。

(5)移植前中枢神经系统(central nervous system,CNS)受累HLH，不影响HSCT的预后。目前认为，HSCT成功后，病情得到有效控制，CNS - HLH也会逐渐恢复^[5,17]。

2、FLH的化疗

目前FHL的初始治疗方案主要依据国际组织细胞学会制定的HLH-2004方案^[6] 。该方案主要包括了1~8周的初始治疗及之后的维持治疗。已确诊的FHL患者应继续接受以依托泊苷、环孢素及地塞米松为主的维持治疗，有合适供者应及早行Allo-HSCT。维持治疗在FLH中非常重要，维持治疗从第9~40周不等。对于经初始治疗2周后神经系统症状仍明显加重或异常脑脊液无明显改善的患者，可用甲氨蝶呤联合地塞米松鞘内注射治疗每周1次，连续进行4周。一项回顾性分析认为，HLH-94方案与HLH-2004方案相比疗效没有差别，也可作为一线治疗方案^[7] ，见下图。

3、FHL的其他治疗方案

除HLH-2004方案外，国内外均有报道应用其他方案治疗FLH。Mahlaoui等^[8]在对38例FHL患者的研究中发现，对FHL患者联合应用抗胸腺细胞免疫球蛋白、泼尼松及环孢素进行诱导治疗，其中28例达完全缓解（complete remission， CR），CR率为73%，9例达部分缓解（partial remission，PR），PR率为24%，对早期诱导治疗后达到缓解的患者及早行Allo-HSCT，19例FHL患者中16例达到临床治愈（84%）。王昭等^[9] 也报道了DEP方案治疗难治性HLH获得75%再次缓解的成功病例。这些挽救方案目的是给HSCT提供良好的条件，使移植更顺利地进行从而获得更佳的疗效。

4、Allo-HSCT

一般在疾病稳定状态进行移植。近年研究认为减低剂量的预处理方案具有较好的疗效。

六、典型病例

患儿，女，1岁，来自广东省揭阳市，出生后3个月发病。发病时主要表现持续发热，抗生素治疗无效，咳嗽，伴有腹胀、腹腔积液、肝脾大、全血细胞计数减少。当时进入当地医院PICU，骨髓涂片示：增生活跃，可见噬血细胞现象，组织细胞占11%；纤维蛋白原明显降低：0.44 g/L;铁蛋白升高：882 ng/mL，三酰甘油增高：3.67 mmol/L，EBV - DNA:1.6×10⁵拷贝/L，诊断噬血细胞综合征。给予气管插管呼吸机辅助呼吸，予血浆置换后并给予HLH - 2004方案治疗。治疗8周病情稳定后转入我院。入院后完善相关检查：血常规、肝肾功血脂、凝血、铁蛋白、sCD25均正常，EBV - DNA为阴性。考虑疾病缓解期。NK细胞活性轻度降低12. 71%，CD107a在NK细胞上表达明显降低1.7%。FHL -5型基因STXBP2基因exon14 C.1214G>A P. Arg405GTn发现纯合错义突变（应用PCR直接测序法检测患儿HLH相关基因）。家系调查表明患儿父母各存在STXBP2基因exon14 C. 1214G>A P.Arg 405GTn相同位点的杂合错义突变（患儿父母非近亲结婚）。故患儿诊断FLH -5型。

治疗及转归：患儿入院后继续HLH - 2004方案维持治疗。病情持续缓解中。2个月后，行异基因造血干细胞移植，供者为HLA配型9/10相合的非亲缘供者，移植过程顺利，白细胞+15 d植活，血小板+20 d植活。患儿无明显移植物抗宿主病发生，无病毒的激活。常规环孢素预防移植物抗宿主病，1年后逐渐减量，目前停药，患儿一般情况好。