可治性罕见病—皮肤T细胞淋巴瘤

一、疾病描述

儿童皮肤T细胞淋巴瘤在儿童淋巴瘤中较为少见，约占2%～5%，在WHO淋巴瘤分类中皮肤受累为主的T细胞淋巴瘤并不是一个独立的类型，多种非淋巴母细胞型T细胞性病理亚型可以累及皮肤／皮下组织，并以皮肤／皮下组织浸润为主要临床特征^[1、2]。主要包括：痘疱样淋巴瘤( hydroavacciniforme-like lymphoma，HVL)、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-likeT-cell lymphoma，SPTL)、原发性皮肤CD30+T淋巴细胞增殖性疾病(primary cutaneous CD30+T-ccll lymphoproliferative disorder)、淋巴瘤样丘疹病(lymphomatoid papulosis)、原发性皮肤间变型大细胞淋巴瘤(primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma)、原发性皮肤侵袭性嗜表皮CD8+细胞毒性原发性皮肤T细胞淋巴瘤(primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxicT-cell lymphoma)，原发性皮肤帖T-细胞淋巴瘤(primary cutaneous gamma-delta T-celllymphoma)、原发性皮肤小／中T细胞淋巴瘤(primary cutaneous small／，medium CD4+T-cell lymphoma)、外周T细胞性淋巴瘤一非特指(peripheral T-cell  lymphoma，not otherwise specified)。

上述亚类中痘疱样淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、原发性皮肤间变型大细胞淋巴瘤是相对较为常见的儿童皮肤T细胞淋巴瘤亚型，其他亚型更为罕见。本类疾病在儿童中至今尚无标准治疗方案。

二、临床特征

患儿起病时首诊症状一般以皮肤病变和不规则发热多见，无痛性皮损表现不一，单个或广泛的皮下结节、硬性红斑、皮肤反复溃破不愈合、反复疱疹样皮损（见下图）。主要位于躯干及四肢，其次为头面部、颈部，同时可伴有发热、寒战、消瘦等全身症状，肝脾及淋巴结肿大较少发生。由于发病率低、病例数

少、临床及病理科医生经验积累有限、临床表现复杂并可能和病毒感染互为因果，确诊较为困难，患者常辗转于多家医院，歪最终明确诊断时常已有较长病程。

三、诊断

确诊依赖活检组织的特征性病理及免疫组化表现，辅以分子生物学的支持。由于本类疾病发病率低，诊断经验相对有限，病理诊断较为困难，有时需要重复活检。结合免疫组化、TCR克隆性基因重排、EBER原位杂交检测等结果，可提高诊断准确性。

尚未建立特殊的儿童皮肤T细胞淋巴瘤的分期诊断标准。目前较多采用St.Jude儿童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)分期系统进行疾病分期，该分期系统的特点是严格按照病灶与横膈的相对位置划分Ⅱ期及Ⅲ期。但该分期系统对皮肤型分期有缺点，如存在2处躯干部位皮疹，若皮疹均位于横膈一侧则归入Ⅱ期，皮疹跨横膈上下则归为Ⅲ期，显然不尽合理。新近修订的国

际儿童NHL分期系统在St.Jude分期基础上进行了修正^[3]，使类似问题得到了较好解决（见表1）。一旦出现≥2个结外病灶，无论与横膈位置关系如何，均被归入Ⅲ期。这一修正的分期标准是否能准确反映这几类以皮肤病变为主的少见类型NHL的疾病状态、指导治疗选择改善预后，有待进一步积累病例以明确。

四、鉴别诊断

鉴别诊断主要依赖于特征性病理及免疫组化表现，辅以分子生物学的支持。尤其需与一些复杂的合并有自身免疫因素的良性炎性反应性疾病状态鉴别，如与良性脂膜炎、皮肤种痘水疱病、淋巴组织增生性疾病、慢性持续性病毒感染、自身免疫性疾病等相鉴别。如同时合并嗜血细胞综合征表现时，必须鉴别嗜血细胞综合征为反应性继发性表现，还是原发疾病。

五、治疗

儿童皮肤T细胞淋巴瘤尚无公认的标准治疗方案，从目前儿童淋巴系恶性肿瘤治疗原则来看，起源于相对原始淋巴细胞的肿瘤如急性淋巴细胞性白血病和淋巴母细胞淋巴瘤应采用含有门冬酰胺酶的较长期的治疗方案；起源于相对成熟淋巴细胞的肿瘤如成熟B细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤应采用短程、强烈的化疗。本组病例的肿瘤细胞起源应属于相对成熟T细胞，因此采用类似成熟B细胞非霍

奇金淋巴瘤的化疗方案相对合理。成人常采用CHOP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、多柔比星）方案化疗^[4-6]。

成人研究认为对仅有局部皮肤病变、全身状况良好的患者可采取密切随访的方式，也有研究认为多数皮下腊膜炎样T细胞淋巴瘤通过口服激素治疗也可获得长期缓解，疾病进展的患者在原免疫抑制治疗的基础上再加用多种化学药物联合治疗（如CHOP方案），缓解率达50%以上，大剂量化疗和骨髓造血干细胞移植在复发或难治性病例中仍可获得较高完全缓解率。但此类治疗方式是否适合于儿童尚无定论。

六、典型病例

本类疾病临床少见，临床变化差异较大，单个病例介绍实际意义较小，因此将一小组病例合并介绍。2004年1月至2013年12月10年间上海儿童医学中心明确病理诊断非霍奇金淋巴瘤共329例，期间诊断以皮损为主要表现的T细胞性淋巴瘤10例，均因不同部位无痛性皮肤损害就诊，占3.0%。包括皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤6例，痘疱样淋巴瘤3例，NK/T细胞淋巴瘤以皮肤受累原发1例^[7]。

6例皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤以四肢或躯干皮下结节起病，其中1例为单个结节起病，5例表现为多发结节；1例结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型以鼻外皮肤病变起病，表现为一侧上肢皮肤紫色包块、破溃不愈；3例痘疱样淋巴瘤因反复头面部或下肢痘疮样皮疹就诊；全部病例从发病至确诊治疗时间为1～48个月，中位时间为12个月（见表2）。按儿童NHL St.Jude分期标准，本组元Ⅳ期病例，Ⅲ期9例，Ⅱ期1例。

10例患儿骨髓及脑脊液检查均为阴性。其他实验室数据见表3。本组3例痘疱样淋巴瘤患儿皮肤活检免疫组化EBER均为阳性，符合该类型病理特征。治疗以CHOP方案和成熟B- NHL方案为主，部分在完成化疗计划后用ɑ干扰素300万u／m2，每周5天连用3个月、每周2次连用3个月，共6个月。其预后可以期待。