天然产物Conidiogenone的全合成三部曲
Conidiogenone是一种新颖的四环二萜类化合物，其结构上具有高张力的6/5/5/5四环骨架和7个连续的立体中心，以及4个季碳中心。自Sterner于2002年首次从发酵液和青霉素属内生真菌中分离出Conidiogenone以来，现已报道的从青霉属中分离出该家族的化合物有20多种。
目前为止，先后有涂永强课题组，Snyder课题组和翟宏斌课题组先后实现了Conidiogenone的全合成。
< 第 一 部 >
2016年，涂永强课题组首次报道了conidiogenone的全合成研究，采用[2+2]环加成反应，semipinacol重排反应和aldol环化反应作为关键步骤，高效构建了6/5/5/5四环体系和多个季碳中心，文章发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4456-4460 (DOI:10.1002/anie.201600529）。
以已知化合物酯A为起始原料，与格氏试剂B经过1,4-共轭加成后水解酯基，接着在Ghosez课题组发展的分子内 [2+2] 环化的条件下，顺利得到环丁酮化合物C。随后对消旋环丁酮化合物D进行手性拆分，经过4步转化得到光学纯化合物(-)-D和(+)-D。
接着，考察了化合物E直接进行锂卤交换后与(-)-D反应，但在随后的半频哪醇重排反应中，尝试了不同的Lewis酸条件但都没有得到目标产物，发现三级碳迁移优于二级碳。为了得到目标产物，采用在羰基邻位亚甲基上引入苯硫基，即化合物F，以增强二级碳的电子密度和迁移能力，并筛选了Lewis酸、溶剂、温度等反应条件，化合物F能顺利进行半频哪醇重排，以80%的收率，d.r.值1.2:1得到重要中间体化合物G。
随后选择性保护位阻小的羰基，以烯丙基格氏试剂对化合物H的羰基进行加成得到化合物I，双键经臭氧化得到醛，在盐酸条件下脱保护后发生aldol环化反应，得到单一中间体化合物J。再经三步官能团转化，以56%的收率得到化合物K。
得到化合物K以后，经两步转化得到偕二甲基化合物L，在Pd(OH)2/C条件，经自由基氧化得到不饱和羰基化合物M，选择性甲基化并经过还原、异构化，得到已报道的conidiogenone B的对映异构体。
接着ent-conidiogenone B经环氧化和还原得到conidiogenone，再经选择性还原羰基得到conidiogenol的对映异构体。
< 第 二 部 >
2019年，Snyder课题组也报道了cyclopiane二萜类化合物的不对称全合成，关键步骤是采用金属钯催化完成碳环骨架的构建。全文发表在 Nature 2019, 569, 703 (DOI: 10.1038/s41586-019-1179-2)。
以环戊烯酮4为起始原料，与格氏试剂5发生加成反应，随后水解得到中间体6；再遵循Hoveyda规则，共轭加成得到中间体7；然后将其转化成烯醇硅醚，再氧化得到烯酮8，经环化得到9，随后酮羰基邻位烷基化得到11，最后转化为关键中间体烯醇酯1。
接下来是在钯催化条件下完成碳环骨架的构建，形成中间体2.
中间体2经Dess-Martin试剂氧化形成醛，再与化合物12进行偶联反应，形成中间体13(dr=3:1)；经分子内的Heck反应形成四环骨架，脱去硅醚保护基得到中间体14；催化氢化还原双键，随后氧化形成烯酮15；随后环氧化得到16，最后选择性还原得到目标产物conidiogenone (3)。
< 第 三 部 >
2020年6月，北京大学翟宏斌课题组报道了 (–)‐conidiogenone 的不对称合成，发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202007247), 关键步骤是运用Danheiser [3+2]环化构建了四环骨架。
以三甲基环戊烯酮18为起始原料，经Corey-Bakshi-Shibata还原反应，得到相应的烯丙醇19(ee值92%)。在Hg(OAc)2和Et3N存在下，其与正丁基乙烯基醚进行串联的乙烯基化/克莱森重排反应形成所需的醛，经过van Leusen 反应，得到腈中间体20。
接下来，在Talbot条件下，经铁介导的HAT烯烃-腈环化反应得到双环酮21，随后在MeReO3催化的Rubottom氧化作用下有效地生成中间体22(dr值≥10:1)。1-丙炔基溴化镁与22加成得到邻位二醇23，再经Pb(OAc)4进行氧化裂解，然后在Luche条件下将两个羰基直接还原，得到24。
将24中伯羟基化学选择性转化为17，为随后关键的Nicholas/Pauson-Khand反应奠定了基础。以硼烷甲基硫化物络合物为氢化物源，与烯炔醇17顺利发生Nicholas反应，然后进行胺-N-氧化物促进的Pauson-Khand反应，得到单一非对映异构体三奎烷16。
接下来，在-78°C下用TiCl4处理16和联烯15c得到四奎烷28c；随后用三氟化硼-乙酸络合物进行“一锅法”脱硅基化反应，得到四奎烷25；经三步Barton-McCombie脱氧方法顺利的生成了四环化合物14；经臭氧分解得到酮醛13。
在3M HCl中回流将中间体13转化为(-)-conidiogenone B(3），最后，用TBHP立体选择性地环氧化，随后用SmI2还原所生成的环氧化物，得到(-)-conidiogenone(1)。
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