不限癌种！默沙东"K药"今日获批第二个广谱适应症！

2020年6月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Keytruda用于治疗具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/Mb（使用FDA指定的检测）的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿科患者。并且这些患者在先前的治疗后已有进展，已经没有令人满意的替代治疗选择。

这是Keytruda第二项“不限癌种”的新适应症。首次获批是在2017年5月被批准用于无论肿瘤来源，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者。

商品名：KEYTRUDA（可瑞达）

通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）

厂家：MSD（默沙东）

规格：100mg/4ml

美国获批时间：2014年9月

中国获批时间：2018年7月

获批适应症：肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、黑色素瘤等。

TMB-H推荐剂量：

成人患者：每3周200mg或每6周400mg；

儿童患者：2 mg/kg ，每3周一次(最大剂量200mg)

价格：约17918元

赠药方案：对于低收入患者，赠药政策为3+3（买3个疗程送3个疗程）；对于低保患者，可以免费使用24个月。

临床数据

此次获批是基于一项多中心、非随机、开放标签、II期KEYNOTE-158试验结果 (NCT02628067)，评估Keytruda(每3周静脉注射200mg)在实体肿瘤患者中的疗效。主要疗效评价指标为客观缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR）。

在该试验中，指定FoundationOneCDx检测，确定TMB（肿瘤突变负荷状态），其中10 Mut / Mb被用作TMB高状态的阈值。

该研究共纳入1050例患者，其中，790例的患者可评估TMB状态。

在790例患者中，有102例（13%）的肿瘤被确诊为TMB-H，定义为TMB≥10突变/Mb。

在102例TMB-H晚期实体瘤患者中，本研究的人群特征为：中位年龄61岁，34%的患者在65岁或以上；34%的患者为男性；81%的患者为白人；ECOG评分为0（41%）或1（58%）；56%的患者至少接受过两种治疗。

TMB≥10突变/Mb（n=102）VS TMB≥13突变/Mb（n=70）的客观缓解率（ORR）为29% VS 37%，完全缓解率（CR）为4% VS 3%，部分缓解率（PR）为25% VS 34%；中位持续反应时间（DoR）均为NR（未达到），反应持续时间≥12个月的比例为57% VS 58%，反应持续时间≥24个月的比例均为50%。

图注：Keytruda治疗TMB-H≥10个突变/Mb的无法切除或转移性实体瘤临床数据

一项KEYNOTE-158试验的探索性分析显示：在32例TMB≥10突变/Mb 和TMB <13突变/Mb中的客观缓解率（ORR）为13%，包括2例完全缓解和2例部分缓解。

根据肿瘤类型不同，试验结果见下表：

图注：Keytruda治疗不同肿瘤类型的试验结果

不良反应

参考Keytruda其他适应症的不良反应数据

警告和注意事项

免疫介导性肺炎

免疫介导性结肠炎

免疫介导性肝炎，或肝毒性(联合阿西替尼)

免疫介导性内分泌病变

免疫介导性肾炎和肾功能不全

免疫介导性皮肤不良反应

其他免疫介导的不良反应

输注相关反应

异基因造血干细胞移植的并发症

当K药加入沙利度胺类似物和地塞米松增加了多发性骨髓瘤患者的死亡率

胚胎毒性

如何检测TMB？

目前，国内外的公司基本采用的都是选择数百个与癌症发生机理以及靶向药物治疗密切相关的基因，精准测量基因突变、扩增、融合等变异。检测结果可以用来指导靶向药物选择，又可以用来作为抽样调查的标本，从而推算出来病人TMB的高低。一般认为：TMB超过20个突变/Mb（Mb代表的就是每百万个碱基），就是高。低于10个突变/Mb，就是低。

TMB检测针对EGFR、KRAS、ALK、BRAF、MET、ERBB2（HER2）、NRAS、KIT、PIK3CA等＞500个肿瘤相关基因全部编码区域。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷贝数变异（CNV）等突变类型。