一文读懂COVID-19 mRNA疫苗

2020年1月10日，我国科学家张永振等在预印本上首次公布了新型冠状病毒的RNA序列(Nature 2020;579:265-269)。全世界研究疫苗的科学家们随后快速跟进，将研究方向调整为了这种导致2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19）的新型病原。要知道，疫情下快速的反应对遏制疫情至关重要，可能将其发展延后几周甚至几个月，而时间在疫情中是异常珍贵的。

一种新型疫苗随之问世，这就是mRNA疫苗。mRNA-1273，一种信使RNA（messenger RNA, mRNA）疫苗候选物，由生物技术公司Moderna（莫德纳公司）和美国国家过敏与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）联合研发。BNT162b2，另一种mRNA疫苗候选物，由BioNTech（拜恩泰科）和辉瑞联合研发。2020年7月27日，基于早期实验令人兴奋的结果，mRNA-1273和BNT162b2双双进入3期临床试验阶段，两者共入组了约6万名志愿者。与既往常规疫苗开发进度相比，这样的速度堪称神速。

此前，没有商业化的mRNA疫苗，它也没有经过大规模的人体试验，未经临床验证。而COVID-19改变了这一切。随着这项技术成功应用于人体，这次大流行为疫苗学开启了一种新的“即插即用”的模式。

基因疫苗的优势

目前，抗病毒疫苗设计分为2大阵营：蛋白的，基因的。以蛋白为基础的疫苗是将抗原注入机体，刺激免疫系统，这一阵营的疫苗包括灭活疫苗——例如脊灰疫苗和流感疫苗，亚单位疫苗和病毒样颗粒——例如乙肝疫苗和HPV疫苗。

以基因为基础的疫苗采用了完全不同的策略。这类疫苗携带基因指令，让宿主细胞产生抗原，更逼真地模仿了自然感染。就冠状病毒而言，其表面刺突蛋白（spike protein，S蛋白）是科学家们关注的焦点，因为它负责与人体细胞结合、融合。接种基因疫苗后，并不是直接给患者注入了蛋白，而是遗传物质，它们指挥机体制造S蛋白，随后机体对S蛋白产生抗体应答，从而产生保护作用。

这种方法并非完全陌生。减毒活疫苗就是利用毒性减弱的病毒，将其基因指令给到宿主细胞，让机体大量产生病毒抗原，引起抗体反应及T细胞应答，麻疹-腮腺炎-风疹疫苗就是如此。在病毒载体、DNA疫苗、mRNA疫苗这类新型基因疫苗的设计中，科学家们合成并插入病原体的基因指令，来诱导免疫应答。

病毒载体技术是将没什么危害的病毒的基因信息导入人体，通常是导致普通感冒的腺病毒，而且往往是经过基因工程改造的，让其无法在宿主体内复制。DNA和mRNA疫苗导入的是裸核酸，最近的技术是用纳米颗粒将它们包裹起来。这3种疫苗技术平台的优势在于，在同样的生产方法、纯化方法，同样的生产设备下，可制成针对不同疾病的疫苗。

当COVID-19来袭时，这些适应性极高的技术就可以蓄势待发。拥有这样疫苗平台的人很快开始着手，他们要做的只是确定要把病毒的哪个部分投入疫苗。

得益于2002年SARS、以及十年后中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒的经验，科学家们很快把注意力聚焦到了新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）上。他们需要用基因修饰把S蛋白稳定在融合前结构位，这对产生有效且安全的抗体应答非常重要，而且还考虑怎么修饰让mRNA的炎性减弱、更安全。他们还得学习怎样纯化mRNA，去除污染物，怎样让它在体内不要降解得太快，对于后面这个问题，他们采用了脂质载体分子封装来解决。这种递送载体已经在治疗性小干扰RNAs中使用，它同样能帮助mRNA跨过细胞膜，甚至可能有免疫刺激作用。以上这些创新直到最近才有了实现的可能。过去十年，疫苗学有了根本性改变。

不同于传统疫苗，mRNA疫苗的生产并不需要鸡蛋或细胞，没那么费时、成本也没那么高。它们本质上只是在试管或罐里被催化出来的化学物质，这令它们能快速、大量生产。在SARS-CoV-2序列已公布的基础上，研究人员可以在1周左右就制出RNA。

为什么是mRNA?

基因疫苗有潜在的免疫优势——除了引出抗体和CD4+辅助性T细胞，它们还能通过主要组织相容性复合体I途径募集CD8+细胞毒性T细胞，也就是杀伤性T细胞。基因疫苗免疫途径下，机体细胞即使表达病毒蛋白，也仅表达在自己表面上。而如果是注射蛋白或被杀死的病毒，抗原就不会这样表达，也不会走这样的免疫途径，T细胞也就不会得到刺激。

不同类型的基因疫苗有着各自的优势。DNA疫苗和RNA疫苗——在去掉病毒载体后，这两种疫苗也去除了之前存在的免疫攻击风险，而这种攻击会限制疫苗的有效性。如果机体免疫系统在疫苗真正进入细胞前就将之清除掉，那会是个大麻烦。这种免疫攻击还存在地域之别，有些地方更普遍，这令载体疫苗的有效性受到地域影响。

人类中，有相当比例的人口对常用载体——腺病毒5（Adenovirus 5，Ad5）有免疫力，存在针对其的中和性抗体，在非洲，高达80%的人口都有这种免疫力，美国稍低，占69%。此前，我国研究机构与CanSino Biologics公司推出的COVID-19候选病毒载体疫苗在1期临床中之所以没有诱导出那么多的中和抗体，就是因为这个原因——对载体病毒的免疫力。除此之外，还有一个更令人担心的问题：十多年前，在一次以Ad5为载体的HIV疫苗试验中，体内对Ad5有免疫力的那些人在接种了这种实验性疫苗后，感染HIV的风险反而增加了！

如果要比较mRNA疫苗和DNA疫苗的话，那么前者优于后者。DNA疫苗要起作用，首先必须让遗传物质进入到宿主的细胞核内，从DNA转录为mRNA，然后再出核进入细胞质，由mRNA翻译蛋白质。然而，遗传信息只有在细胞分裂的时候才能进入细胞核，导致这一过程的效率很低。研究人员正在尝试解决这一问题，用电脉冲来增加接种时DNA被细胞摄取的机会。mRNA疫苗则绕过了这一问题，95%的细胞在遇到RNA时都会将之摄取，并制造蛋白，效率极高。

疫苗好不好，用过才知道

疫苗的安全性和有效性是备受关注的问题。非复制病毒载体疫苗已经在HIV和其他疾病中得到了广泛研究。杨森新出的埃博拉疫苗就用到了2种非复制病毒载体，已于2020年7月获欧盟批准。

mRNA疫苗的临床研究则没这么广泛。研究人员曾研究过实验性mRNA为基础的治疗性抗体和治疗性癌症疫苗。德国公司CureVac及其学术伙伴在不到3年前曾发表过一项1期临床的结果，这也是首个预防性mRNA疫苗临床研究，是用于狂犬病的。

自那以后，mRNA疫苗用于狂犬病、流感病毒、寨卡病毒、及其他一些病毒的研究就开展了起来，但都是小型、早期试验，很多尚在进行中。在狂犬病和流感的试验中，候选疫苗所诱导的中和性抗体虽然有，但并没有高于预期。而且，出现了一些中重度注射部位、甚至是系统性反应，所幸严重事件很罕见。

mRNA疫苗在早期COVID-19研究中显示出了令人振奋的结果，诱导出了足够的免疫反应。辉瑞和BioNTech的mRNA疫苗BNT162b2，在11月公布了三期临床试验结果，显示其预防有效率高达95%。12月2日，英国卫生和社会保健部发言人称，政府已接受药品和医疗产品监管局的建议，批准紧急使用辉瑞和德国BioNTech的新冠疫苗。英国成了全球首个批准紧急使用mRNA疫苗的国家。

耐受性是另一个重要问题。注射疫苗后，可能会有一些局部反应，在1天左右感觉有点不舒服。专家称，有几个因素可以支持mRNA的安全性。首先，mRNA不会导致感染。而且，它也不会进入细胞核，整合到人类DNA的几率极低。此外，机体在数小时内就将mRNA及其脂质载体分解掉了，不必担心存在长期风险。

这么快的降解，是不是意味着mRNA疫苗的保护周期很短呢？而且，香港研究人员曾发现一例男性SARS-CoV-2感染复阳病例，之所以复阳，是因为轻度COVID-19患者在病毒清零出院后，体内保护性的抗体会快速衰减。mRNA疫苗会不会也有这种问题呢？目前，mRNA疫苗2剂接种的策略可以克服上述问题，而且接种后诱导的细胞免疫也能带来额外保护。但无论哪种疫苗，保护时间究竟有多长只有在投入使用后才能得知。而且，对于一款安全有效的疫苗而言，即使保护周期有限，也足以遏制大流行。

超越COVID-19

mRNA疫苗的成功，其意义远超COVID-19本身。无论新发还是已知病原，都可以用mRNA疫苗开发平台。疫情威压下，科学家们在疫苗研发方面再次取得长足进步，这将有望改变未来疫苗研发的方式。

进步之一是耐热疫苗，疫苗不必冷冻或冷藏。中国研究人员研发的一款mRNA新冠疫苗就可以在室温下保存至少一周。

研究人员正在开发二代mRNA疫苗，仅需1次接种。此外，通用型冠状病毒疫苗也在研究计划中，过去20年人类已经经历了3次冠状病毒大流行，下一次再发生的时候，通用疫苗或许就可以快速生产、使用了。

mRNA疫苗此前的研究领域主要是流感、生殖器疱疹以及HIV。流感病毒随着季节变化而变化，这使mRNA疫苗成为 “按需接种” 快速疫苗平台的最佳候选。与流感类似，COVID-19也已出现了数种变异病毒株，希望mRNA疫苗能快速跟进。

此外，mRNA疫苗之所以被一些科学家认为是具有真正变革意义的进步，是因为其能同时针对多种抗原和病原体，对广泛的病种进行预防。比如同一疫苗中，mRNA可整合不同疾病的20种抗原，而且所有这20种抗原都能在小鼠体内引发良好的应答。理论上，现在孩子们一生所需接种的50多种疫苗，未来只需2针mRNA就全能覆盖了，会大大降低接种数量和频率，减轻医务工作者的负担。

COVID-19这次人类劫难，让疫苗学向前迈进了一大步，给了mRNA疫苗这种技术大放异彩的机会。

Journal of the American Medical Association 2020;324:1125-1127