EGFR肺癌
中国是世界第一大肺癌国，约有三分之一的肺癌在中国，恰巧中国烟民占全世界约三分之一左右。肺癌是中国发病人数和死亡人数最高的癌症，没有之一。
肺癌分很多种，世卫WHO把肺癌分为四种主要组织类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小肺癌又进一步分为：肺腺癌、肺鳞状上皮细胞癌和大细胞癌。
基因技术的时代，非小细胞肺癌，在分子学水平，又区分为：AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步定义。
正常细胞复制分裂过程中出错，丧失自我监控纠错、未能启动自杀凋亡功能，异常细胞出现。
同时，人体的免疫系统，又因肿瘤细胞的各种欺骗技术，丧失对异常细胞的识别和扑杀功能。
出错细胞失去控制，无限复制，长出肿瘤。
治疗肺癌，传统办法是：手术，化疗，放疗三大样。
手术切割、化疗毒杀和放疗射死肿瘤细胞，没有治根。根是什么？是人体那两大功能的丧失。
手术，只在早期癌症时，有一定的小比例，可以一切了之，化疗放疗，在这个早期时，适时辅助手术，清除肿瘤残余。
但癌症是恶性的，癌细胞潜在体内，难以清理干净，且在很早的时候，便以休眠细胞的形式，从原发病灶上脱落，并飘散于人体各处，伺机苏醒和发作。
所以大部份的癌症，手术化疗放疗后，不复发不转移的幸运儿，比例都不高。
靶向药，比化疗更进一步，努力毒杀肿瘤细胞的同时，尽量避免杀死好细胞。
化疗是，化学毒药进去，根据代谢情况，哪个细胞复制快，抢吃化疗药，就杀哪个。无奈除了肿瘤细胞代谢快之外，还有肝脏细胞、口腔细胞、毛发细胞等，也很饿也抢吃，于是口腔溃疡、味蕾丧失，头发掉光、伤肝伤肾等等副作用因而产生。
因为投鼠忌器，所以化疗的剂量，就受到限制，骨髓抑制现象出现时，必须减量，伤肝伤肾严重时，必须中断甚至永久停下，这就是民间传说：“越化疗死得越快”偏激话的由来。
靶向药，虽然比化疗进了一步，但是，绝大部份，仍是维持性质的，用靶向药，把晚期癌症治愈，或者治成长期慢性病的，凤毛麟角，比例并不高，格列卫这样的靶向+免疫激活 双重功能的靶向药，十年才出现一次。
它把慢粒白血病，变成了长期慢性病，只要有药，就死不了
靶向药，迟早会耐药，肿瘤是在不断地变化和对抗，在靶向药耐药前，把肿瘤消失CR掉，就是一种梦想追求。双靶向药联用，也就是，抗血管类靶向药 联合 针对基因突变的抑制剂靶向药，耐药时间加长了，CR比例提高了，但副作用往往也增大了。
耐药后，又做基因检测，找到新的突变基因，又使用针对新突变的靶向药，再维持一段时间，又耐药，再基因检测，在肺癌中，可以延续四五步甚至七八步，直到：全部耐药，找不出有药基因突变。
可见，靶向药，是不得已的办法，维持性治疗。
所以，晚期肺癌的治疗，先要进行基因检测。在晚期肺癌中，一线治疗方案，驱动基因突变阳性的，会首选针对性的靶向药。如：
有EGFR、ALK、ROS-1、 BRAF等驱动基因突变的晚期肺癌，首选针对性的抑制剂类靶向药。
驱动突变阴性的，往往是化疗或联合免疫针PD1单抗。如：
小细胞肺癌，原则上首选放化疗，尤其是EP方案化疗，2018年6月25日起，更新为：PD-L1单抗联合化疗。
没有驱动基因突变的、非小细胞肺癌，这大约占70%以上，首选PD1抗体联合化疗（其中PD-L1大于50%以上的非小细胞肺癌，可单用PD1不化疗）。
不可手术切除的三期非小细胞肺癌，先接受同步放化疗，疾病没有进展的病人继续接受PD-L1抗体巩固，有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间均明显延长……当然，这个是针对三期，也即，无远端转移，只有淋巴转移的非小，才适用。
2018年6月20日起，不分肺癌种类，不管是四大类中哪一种。只要肿瘤基因突变总负荷ＴＭＢ大于１０，PD-1单抗的O药+伊匹木单抗，联合使用，晚期肺癌，生存期大于十年，不难做到。
肺癌一线治疗五大方案：
1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）
2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1
3. 非鳞癌患者：
PD-1联合化疗（培美曲塞、顺铂）
化疗（紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗）
4. 鳞癌：双药化疗
5、TMB大于10，不管肺癌类型，双单抗联合。
肺癌的二线治疗：
1.对于EGFR靶点突变，但一代TKI耐药后，有T790M突变的患者，可以选择三代TKI：奥希替尼。
2. 对于ALK靶点突变，一代TKI耐药，又有脑转移，可选择ALK二代TKI：艾乐替尼。
3. 双药化疗。
4. 免疫疗法：阿特珠单抗、纳武单抗。
5. 如果PD-1阳性，可使用帕博利珠单抗。
肺癌的三线治疗：
１单药化疗。
２抗血管类广谱靶向药，如安罗替尼。
ＥＧＦＲ驱动基因突变阳性的晚期肺癌，比例最高，人数最多，最为常见，实战和研究就自然会更多。
一、ＥＧＦＲ突变的肺癌治疗一般原则
EGFR（19DEL，L858R）：针对这两种突变的肺癌患者， 一代EGFR抑制剂吉非替尼，厄洛替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药埃克替尼也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。
EGFR 20 ins插入突变：多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参加的治疗方案如下：
１ 化疗
２阿法替尼和达可替尼
３波奇替尼和TAK788（AP32788）
４阿法替尼+西妥昔单抗
５奥希替尼+西妥昔单抗
第一代EGFR抑制剂耐药后：
EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI奥西替尼；
MET扩增：联合克唑替尼治疗；
转变成小细胞肺癌：对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，如EP方案。当然在没有任何靶向药物可选的情况下，转归化疗是重要的方式。
第三代EGFR抑制剂奥西替尼耐药后 ：
1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以奥西替尼联合吉非替尼或厄洛替尼。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。
2. 基因检测出现MET扩增，可以奥西替尼联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择奥西替尼联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5. 当检测出来FGFR1突变时，奥西替尼联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变，可以使用奥西替尼联合达拉菲尼。
7.当检测出PI3CA突变，可以使用奥西替尼联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞肺癌时，可以选择奥西替尼联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。
EGFR之外的其它驱动突变肺癌，参见：
二、EGFR突变的非小肺癌，与PD1单抗是否无缘？
因为PD1单抗的效果，比较“忌讳”上面所说的驱动基因突变阳性，尤其是EGFR和MDM2等基因突变，但是PD1在不少类型肺癌中，疗效成绩那么优秀。EGFR肺癌，除了靶向药外，能否使用PD1单抗？
有这困惑是因为：
1、多个回顾性研究发现：EGFR突变的非小肺癌，PD1抗体有效率偏低。
2、绝大多数的非小肺癌免疫治疗三期临床试验，EGFR突变病友被排除在外
3、国内外药监局批准的PD1抗体治疗晚期非小肺癌的适应症，几乎都明确规定EGFR突变患者不优先使用，甚至是不推荐使用。
4、PD1疗效的负相关基因突变里，EGFR敏感突变是PD1的低效基因突变，EGFR基因扩增突变倍数较高时，与MDM2一样，属于PD1爆发进展突变，越打越严重。
这些事实，似乎得出结论：有EGFR突变的肺癌患者，不能接受PD1抗体治疗。但是：
01 EGFR不同突变 PD1疗效大不相同
EGFR基因有很多位点，每个位点都有可能发生突变，突变有很多不同的形式，比如点突变、缺失突变、插入突变、重复突变等，更何况EGFR是一个有31个外显子的复杂基因。
根据对不同靶向药的敏感性，曾把EGFR突变分成两大类：
第一类，对第一代EGFR靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美钠等）敏感的突变，称为敏感突变，主要包括L858R和19号外显子缺失突变；
第二类，对第一代EGFR靶向药无效的突变，称为耐药突变，最常见的是T790M突变。
既然EGFR不同的突变类型，对靶向药的敏感性截然不同，那么，对PD1抗体的疗效会不会也不一样？
近期，海外有项重磅回顾性统计研究：
各个医院接受过PD1单抗治疗的晚期肺癌患者，其中包括：
46例EGFR L858R突变
80例EGFR的19外显子缺失突变
212例野生型的病友。
统计分析结果：
1、有效率，19外显子突变病友，有效率最低：
EGFR野生型的病友，PD1有效率为22%。
L858R突变的有效率为16%，与野生型无统计学上差异。
EGFR的19号外显子缺失突变，有效率为7%，与野生型患者相比，明显低不少。
2、无进展生存期，突变患者均明显缩短：
跟野生型病友相比，EGFR L858R突变和19号外显子缺失突变的病友，无进展生存期均明显缩短；
3、总生存期，EGFR的19外显子突变最短：
跟野生型病友相比，EGFR L858R突变患者的中位生存期无统计学差异，但是19外外显子突变病友的生存期明显缩短，死亡风险增加31%。
这个统计数据告诉：
EGFR的L858R突变和19外显子突变的病友，对PD1抗体的敏感性不同，前者更敏感。
02 同是EGFR突变 PD-L1蛋白表达不同 PD1单抗效果差异明显
PD-L1表达或TMB高低，与PD1单抗的疗效密切相关，2018年《柳叶刀.肿瘤学》上的ATLANTIC研究：
三组患者接受PD-L1单抗I药治疗，均为至少2种其他方案治疗失败的难治性晚期非小细胞肺癌患者。
重点关注第一组和第二组：
第一组是EGFR或ALK突变的患者，第二组是EGFR和ALK野生型病友；
每个组再根据PD-L1表达是否超过25%，分成低表达组和高表达组。
这样，就可以把所有病人分成4个亚组：
EGFR或者ALK阳性、PD-L1低表达：I药治疗有效率3.6%，中位总生存时间为9.9个月，1年生存率为40.0%。
EGFR或者ALK阳性、PD-L1高表达：I药治疗有效率12.2%，中位总生存时间为13.3个月，1年生存率为54.8%。
EGFR/ALK野生、PD-L1低表达：I药治疗有效率7.5%，中位总生存时间为9.3个月，1年生存率为34.5%。
EGFR/ALK野生、PD-L1高表达：I药治疗有效率16.4%，中位总生存时间为10.9个月，1年生存率为47.7%。
这四个小组，EGFR或ALK阳性且PD-L1低表达患者，自然是对PD-L1抗体治疗最不敏感的小组，有效率只有可怜的3.6%，意料之中。
但是，EGFR/ALK阳性，但是PD-L1高表达的小组，也就是第2小组，有效率、生存期和生存率，基本和野生型患者的效果打个平手。
这告诉：
只要PD-L1高表达，有EGFR突变或者ALK突变，用PD1抗体，也是可以的。
03 联合治疗 可以克服不利因素
对于EGFR突变用PD1单抗，官方批文中，有一个例外：欧盟根据三期临床试验Impower150的数据，批准了EGFR/ALK阳性的病友，在靶向治疗均失败，准备接受全身化疗的情况下，推荐优选“PD-L1抗体T药+贝伐+化疗”，而不是传统的“贝伐+化疗”。
这项国际多中心临床试验中：
34例EGFR突变阳性的病人，接受了T药+贝伐+化疗治疗。
45例EGFR突变阳性的病人接受了T药+化疗治疗。
45例EGFR突变阳性的病人接受了贝伐+化疗治疗。
结果发现：在EGFR敏感突变的人群中，T药+贝伐+化疗，相比于贝伐+化疗，疗效明显更好：
有效率更高，71% vs 42%。
中位总生存时间更长，尚未达到 vs 17.5个月。
疗效维持时间更长，11.1个月 vs 4.7个月。
上述三种情况说明：EGFR突变的非小肺癌，不一定与PD-1抗体治疗无缘。
应该优先接受靶向药治疗，靶向治疗耐药或无效时，可以考虑PD1抗体联合化疗治疗。如果靶向治疗失败，又不耐受化疗，可检测PD-L1表达以及TMB高低，指标较好，则可考虑PD-1抗体单药治疗。
三、EGFR的第四代抑制剂靶向药 即将临床 有望破解C797S耐药突变
非小细胞肺癌，在所有肺癌中，发病率最高，而EGFR(表皮生长因子受体Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）基因突变型患者，又占非小肺癌的20-40%。
每一代EGFR抑制剂靶向药问世，都轰动全世界。第三代EGFR抑制剂奥西替尼上市后，终于从根本解决了EGFR-T790M耐药突变问题。
但是，第三代药物使用后，又遇到C797S耐药突变，上文8条应对措施，不是用三代药奥西替尼联用一二代药，就是基因检测有无其他基因突变，而用三代药奥西替尼联用相应的抑制剂。
2019年7月，正大天晴的在研新药，TQB3804，步入1期临床试验，不仅能克服第三代抑制剂耐药后产生的两大类常见三重突变，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变。
该药物发现至IND审评历时整整四年，有望成为破解C797S耐药突变的第四代EGFR靶向抑制剂。
（科学家已研发多类EGFR激动剂与抑制剂：《自然》杂志）
70年代，Stanley Cohen教授与意大利女科学家Rita Montalcini教授，发现EGFR蛋白而获得诺贝尔奖，1984年EGFR基因被确认与HER/erbB原癌基因家族高度同源。
肺癌精准治疗，自此起步：EGFR受体激活后会发生二聚化，并启动RAS-RAF-MEK-MAPK、PI3K-PTEN-AKT、STAT多种重要信号通路，与肿瘤发生发展密切相关。
最初，科学家只发现非小肺癌细胞的EGFR蛋白表达，远高于正常癌旁组织，基于这一片面认识，开始设计酪氨酸激酶抑制剂，第一代EGFR靶向抑制剂研发起步，终于本世纪初横空出世。
从1960年代的传统化疗，到2000年代的EGFR靶向药，患者中位生存期从4个月提升到40个月以上，将近五十年。
（EGFR蛋白结构）
从EGFR蛋白高表达，到EGFR基因突变才是非小肺癌靶向治疗的内在依据，同时还发现：亚洲患者的药物响应率，远超西方患者。
EGFR突变在西方患者中占比不超过20%，而在亚洲可高达40%以上；野生突变集中于18-21外显子酪氨酸激酶结构域，高频突变为Del19、L858R，低频突变包括G719X、E709X、Del18等。
基因突变的谜底揭开的同时，靶向抑制剂导致的EGFR基因耐药突变，如影相随而来。第一、二代抑制剂可应对Del19、L858R等野生突变，但会产生EGFR-T790M耐药突变；直至第三代药物才能克服该突变。
又开始发现并逐步阐明第三代药物的耐药机制：包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变，以及组织学转化等。
其中，C797S位于EGFR基因第20号外显子编码的酪氨酸激酶结构域，是EGFR蛋白与ATP竞争性靶向抑制剂结合的关键位点。C797S突变体现为半胱氨酸残基错义突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR蛋白与ATP结合及下游信号通路的活化。
在服用第三代EGFR靶向抑制剂患者人群当中，20-40%会产生Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三突变。
而目前有不少在研新药虽然聚焦C797S耐药突变，但体内、体外药效仍有不明确之处，或需要与抗体药物等其他疗法联用才能抑制肿瘤；且主要针对L858R/T790M/C797S三突变，对于Del19/T790M/C797S三突变则效果不佳；或主要聚焦于C-MET、HER2突变，以C797S耐药突变为旁路靶点。
实验和动物试验表明：TQB3804显示出良好的体外酶活性、抗增殖作用、体内疗效，有望解决两大类EGFR基因三重突变问题。
首先基于第三代EGFR不可逆抑制剂进行化学修饰，试图捕捉激酶区C797S突变位点的丝氨酸羟基；
之后还利用计算机辅助设计，构建全新非共价键抑制剂结构模型并合成优化，但相关化合物在体外酶水平、细胞水平、动物体内药效评估中活性较弱，且显示一定细胞毒性和脱靶风险。
之后不断扩大筛选范围，终于发现了合格的先导化合物，并优化为TQB3804临床化合物。
（C797S耐药突变蛋白共晶结构：Cancer Discovery）
2019ASCO年会上，由第一三共研发、靶向HER3的抗体偶联药物U3-1402，对于前三代EGFR抑制剂耐药突变，也显示出一定的肿瘤抑制效果和良好安全性。
这说明下一代肺癌靶向抑制剂的研发方向，可以结合主路突变与旁路突变的耐药机制，开发包括EGFR、C-MET、ALK、HER、KRAS等在内的多靶点抑制剂。而对于特异性EGFR抑制剂的开发方向，现有上市及在研药物皆靶向EGFR基因高频突变位点，期待日后还会有更多低频、罕见突变位点，成为下一代药物的研发方向，更期待多突变抑制剂的靶点范围和研发管线数量不断扩大。
EGFR基因突变是肺癌精准治疗的研究起点，抑制剂数量和管线矩阵也相对丰富。EGFR基因的野生、耐药突变体系为研究样本，研究模式，有望推进到更多针对其他靶点的新药研制，并开拓小分子药物与抗体、核酸药物或其他前沿疗法联用的新空间。
EGF家族蛋白一级结构域中包含着一个非常古老的母核分子：6个半胱氨酸残基通过3对二硫键，组成了3个内环形分子结构。
不少识别、传递细胞间信息的其他蛋白质分子，也存在着类似EGF母核分子的结构域，比如凝血因子、胞外基质组分、Notch蛋白等等。
探明了EGF-EGFR结合，正在触发RAS信号转导以及刺激细胞增殖的通路。在包含EGF结构域的浩繁蛋白矩阵中，是否也蕴藏着抑制甚至终止细胞增长的其他转导通路？如果有，人类抗击癌症的将有更多希望与办法。