普拉替尼一线治疗非小细胞肺癌研究达预期  加持基石药业肺癌管线

6月24日，港股上市的创新药企基石药业（2616.HK）公开宣布，其选择性RET抑制剂普吉华®（普拉替尼胶囊）在全球I/II期ARROW关键性试验的中国患者注册研究达到预期，一线治疗转染重排（RET）融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者中，普吉华®具有优越和持久的临床抗肿瘤活性，整体安全性可控。基石药业计划于近期向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交普吉华®一线治疗RET融合阳性NSCLC患者的新适应症上市申请。目前在肺癌领域，基石药业已初步形成“全人群治疗+精准治疗”的产品矩阵：手握覆盖NSCLC三期、四期全人群的“同类最优”PD-L1舒格利单抗，精准治疗方面拥有已经商业化的普拉替尼，并将和辉瑞共同开发新靶点ROS1阳性肺癌新药劳拉替尼，如果本次普拉替尼一线治疗RET融合阳性NSCLC新适应症获批，将意味着基石药业在肺癌精准治疗和免疫治疗领域占据绝对优势。国内首个RET抑制剂拟扩大适应症此前3月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批附条件批准普吉华®作为国家一类创新药上市申请，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。普吉华®即普拉替尼，是国内首个获批的选择性RET抑制剂，也是基石药业在上市两年后迎来的首个获批的产品，已在全国上市并开出处方，用于二线治疗RET融合阳性NSCLC患者。如果普拉替尼一线治疗RET融合阳性NSCLC患者的新适应症成功获批，普拉替尼在该领域的商业化前景将添上一重筹码。肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中85%以上为NSCLC。在肺癌领域，EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变已广泛普及，针对这些驱动基因的靶向药物均已获批上市。RET融合是新近发现的肺癌驱动基因，在NSCLC中RET融合患者约占1- 2%，常见于不吸烟的年轻人群，在中国，每年每年新增RET突变癌症患者超过8万例。普拉替尼上市前，国内临床上针对RET融合阳性NSCLC患者的一线标准治疗方案为含铂双药化疗，但疗效并不理想，临床上急需针对RET变异的靶向精准治疗手段。ARROW研究主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授表示 ，目前，国内临床上针对RET融合阳性NSCLC患者的一线标准治疗方案为含铂双药化疗，但仍然亟需新的治疗方式。“普吉华®在国内获批使得RET融合阳性NSCLC治疗步入了RET抑制剂时代。此次普吉华®一线治疗RET融合阳性NSCLC中国患者的注册研究取得成功，令我们非常期待该药物的更多、更广适应证能够在中国获批上市。”RET靶点的研发称得上是肺癌精准治疗领域的一项较大突破，根据基石药业此前公布的数据，普拉替尼在经含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC中国患者中，32例基线有可评估病灶的患者中，总体缓解率(ORR) 为56%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，6个月的DOR率为83%，安全性及耐受性良好，未出现与普拉替尼相关的不良事件导致的终止治疗或死亡。在近期发表的《2021非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》中，RET检测也被推荐用于识别RET融合NSCLC患者。此外，普拉替尼被纳入《2021年中华医学会肺癌临床诊疗指南》，作为RET融合阳性的IV期非鳞状细胞癌患者铂类化疗进展后二线及后线治疗的唯一推荐。此外，在扩大普拉替尼其他适应症方面，4月27日，基石药业宣布普拉替尼甲状腺癌适应症上市申请已获国家药监局控优先审评，此前FDA已批准普拉替尼用于治疗需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。多管线矩阵深耕肺癌领域肺癌是国内大癌种，根据IARC发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国2020年约有82万新发肺癌病例数，并且在我国肺癌发病率在所有癌症中已连续10年稳居首位。除了RET抑制剂在RET融合NSCLC患者方面的一线、二线治疗布局外，基石药业对整个NSCLC领域均有差异化的全面布局，呈现出大适应症、特殊靶点精准治疗相互打配合的特点。目前其产品管线矩阵包括目前已经在全国开出处方的普拉替尼、递交新药上市申请的PD-L1舒格利单抗，以及即将与辉瑞共同投入研发的劳拉替尼等多款行业重磅产品。如上文所说，肺癌中NSCLC占比约85%，其中，80%左右的NSCLC患者在发现时已处于中晚期（三期、四期各40%左右）。就在上个月，基石药业宣布其舒格利单抗为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除（III期）的NSCLC患者的注册性临床试验（GEMSTONE-301研究）在计划的期中分析中，经独立数据监查委员会（iDMC）评估达到了预设的主要研究终点，甚至堪称为非小细胞肺癌治疗领域的“海啸“。而就在6月15日，基石药业宣布了一项在ROS1阳性肺癌领域的新动作：与辉瑞在中国展开的针对ROS1靶点的临床研究，在大中华地区共同开发一款针对 ROS1阳性肺癌患者的新药——劳拉替尼（lorlatinib）。这可以被看作是除了RET抑制剂之外，基石药业在肺癌精准治疗领域的另一步大棋。因此，在肺癌领域，基石药业已初步形成“全人群治疗+精准治疗”的管线矩阵，相信随着这些产品和适应症陆续商业化，不仅为基石药业带来巨大的商业价值，也让基石药业在肺癌精准治疗和免疫治疗领域占据绝对优势。（生物谷 bioon）

心力衰竭新药！拜耳首创sGC刺激剂Verquvo(vericiguat)在日本获得批准，中国进入审查!2021-06-24  来源  阅 1

2021年06月24日讯 /生物谷BIOON/ --拜耳（Bayer）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Verquvo（vericiguat，2.5mg，5mg，10mg片剂），该药是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，用于治疗正在接受慢性心力衰竭（CHF）标准治疗的CHF患者，以降低进一步恶化事件的风险。该批准基于关键3期VICTORIA试验的结果，该研究专门针对近期发生心力衰竭恶化事件（近期因心力衰竭住院或使用静脉利尿剂）的患者，相关数据已于2020年3月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。vericiguat由默沙东与拜耳联合开发，双方于2014年10月达成一项全球合作，开发sGC调节剂。默沙东拥有vericiguat在美国的商业化权利，拜耳拥有世界其他地区的独家权利。该药是一种口服、每日一次、首创（first-in-class）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。sGC是一氧化氮（NO）信号通路中的一种重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的合成，cGMP是第二信使，在调节血管张力、心脏收缩力和心脏重塑中发挥作用。心力衰竭与NO合成受损及sGC活性降低有关，这可能导致心肌和血管功能障碍。通过直接刺激sGC，vericiguat独立于NO并与NO协同作用，增加细胞内cGMP的水平，从而抵消受损的心脏和血管功能。值得一提的是，vericiguat是第一个被批准用于治疗心力衰竭的sGC刺激剂。今年1月，vericiguat获得美国FDA批准，商品名为Verquvo，用于射血分数＜45%的有症状的慢性心力衰竭患者，降低发生恶化心力衰竭事件（定义为：心力衰竭住院或在未住院的情况下接受门诊静脉[IV]利尿剂治疗心力衰竭）后的心血管死亡和心衰住院的风险。今年5月，vericiguat获得欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）推荐授予营销授权的积极审查意见，用于治疗近期发生了需要静脉（IV）治疗的失代偿事件后恢复稳定的、射血分数降低的、有症状的慢性心力衰竭成人患者。目前，vericiguat也正在接受中国和其他国家的审查。在中国，拜耳于2020年8月底向国家药品监督管理局（NMPA）提交了vericiguat的上市许可申请。

vericiguat分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）有症状的慢性心力衰竭和射血分数降低的患者，在经历需要门诊静脉利尿剂治疗或住院治疗的心力衰竭症状后，住院的风险很高。据估计，超过一半的患者在出院后一个月内因病情恶化而再次住院，大约五分之一的患者在2年内死亡。vericiguat上市后，将为医生、卫生保健专业人员和患者提供一个受欢迎的新的选择。vericiguat监管批准，基于关键3期VICTORIA研究的结果。数据显示，在发生恶化的心脏衰竭事件后，与单用背景疗法相比，vericiguat联合背景疗法显著降低了心血管死亡或心力衰竭住院的复合风险。III期VICTORIA研究的阳性结果已在2020年3月举行的美国心脏病学会年度科学会议/世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）虚拟会议上公布，并发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。文章题目为：Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction。值得一提的是，VICTORIA是第一个专门针对经历恶化事件后的有症状慢性心力衰竭患者（射血分数＜45%）的当代结局研究。数据显示，当与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡复合终点的相对风险显著降低10%（HR=0.90；95%CI:0.82-0.98；p=0.019）、绝对风险降低4.2/100患者年。对于许多心力衰竭患者来说，恶化事件可能导致病情恶化，预后不佳，约50%的患者不幸在确诊后5年内死亡。VICTORIA研究是第一个阳性当代结局试验，专门针对以前曾有过恶化的心力衰竭事件、射血分数降低、有症状的慢性心力衰竭患者群体。该研究的发现为慢性心力衰竭的治疗开辟了新的可能性。

VICTORIA临床试验结果VICTORIA是一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲III期研究，在全球42个国家600多个临床中心进行，共入组了5050例经历过心力衰竭恶化事件、射血分数低于45%、有症状的慢性心力衰竭患者。研究中，患者随机分配接受每日一次vericiguat（滴定至10mg，n=2526）或安慰剂（n=2524），同时接受可用的心力衰竭药物治疗。主要终点是心血管死亡或心力衰竭住院的复合。与最近的心衰预后试验相比，主要终点年安慰剂事件率高出2倍以上、疾病预后临床标志物（NT-proBNP）基线水平高出2倍，这使得这些患者住院或死亡的风险更高。结果显示，研究达到了主要疗效终点：与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡的复合风险显著降低10%（相对风险降低：HR=0.90，95%CI:0.82-0.98，p=0.019）；绝对风险降低[ARR]：4.2/100患者年)。这一效应在大多数预先指定的亚组中是一致的，包括接受或不接受Entresto（sacubitril/valsartan，沙卡布曲缬沙坦)的患者。基线NT-proBNP水平和年龄与治疗效果相关。在该项研究中，数据表明，大多数NT-proBNP处于较低四分位数范围的患者和75岁以下的患者可能获得了更大的益处。在基线NT-proBNP分析中，患者被分为4个四分位数。总体治疗益处由较低的3个四分位数的患者驱动，其中主要复合终点的相对风险降低在18-27%之间。研究中，vericiguat的耐受性良好，与之前vericiguat研究中观察到的安全性概况一致，vericiguat组和安慰剂组严重不良事件的总发生率相似（32.8% vs 34.8%）、vericiguat组症状性低血压（9.1% vs 7.9%）和晕厥（4.0% vs 3.5%）比安慰剂组更常见，但差异无统计学意义。（生物谷Bioon.com）原文出处：Vericiguat approved in Japan to treat patients with chronic heart failure