浅谈儿童淋巴瘤的病理诊断思路

（一）流行病学

①儿童常见淋巴瘤主要包括淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型。

②主要发生于儿童和青年人的比较少见类型淋巴瘤包括儿童型滤泡性淋巴瘤、儿童型淋巴结边缘区淋巴瘤、IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤、儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤、原发性免疫缺陷相关淋巴组织增生性疾病。

③儿童和青年人其他比较少见的淋巴瘤主要包括EBV阳性大B细胞淋巴瘤非特指型、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型。

④儿童和青年人比较罕见的淋巴瘤主要包括慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统原发性弥漫大B细胞淋巴瘤、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、原发皮肤的CD30阳性T淋巴细胞增殖性疾病。

⑤儿童淋巴瘤大多数好发于男孩，其中儿童型滤泡性淋巴瘤和儿童型淋巴结边缘区淋巴瘤男女比例分别为≥10∶1和20∶1，原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤男女比例为1∶2，其他淋巴瘤男女比例多为1.0～5∶1。

⑥B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病和伯基特淋巴瘤大多数发生于6岁以下儿童，好发于成人而儿童少见的淋巴瘤多见于青少年（10岁以上）。

（二）临床特征

①儿童淋巴瘤多表现为无痛性淋巴结肿大或梗阻、压迫症状，可伴有B症状、贫血、出血、肝脾肿大或皮肤病变等。

②霍奇金淋巴瘤多为头颈部、锁骨上、腋窝和纵隔淋巴结肿大。

③儿童型滤泡性淋巴瘤、儿童型淋巴结边缘区淋巴瘤和IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤绝大多数为头颈部淋巴结肿大，临床分期为I期。

④伯基特淋巴瘤好发于腹腔（回盲部多见）和头颈部淋巴结，临床分期多为III～IV期。

⑤儿童弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型好发于胃肠道和头颈部淋巴结。

⑥纵隔淋巴瘤多为T淋巴母细胞淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。

⑦伴有肝脾肿大和全身症状明显时多为系统性ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型、原发性免疫缺陷相关淋巴组织增生性疾病。

（三）组织形态学

①形态均匀一致的小至中等大小瘤细胞弥漫分布的儿童淋巴瘤主要有淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特淋巴瘤。

②瘤细胞大小、形态不一的的儿童淋巴瘤主要包括ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤。

③以中等至大细胞为主的的儿童淋巴瘤主要包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤、原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型。

④具有浆母细胞形态的儿童淋巴瘤主要为浆母细胞性淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤。

⑤可见R-S（样）细胞的儿童淋巴瘤主要包括霍奇金淋巴瘤、原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、EBV阳性大B细胞淋巴瘤非特指型、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型、淋巴瘤样丘疹病（A型）。

⑥具有一种或多种背景细胞（淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞、中性粒细胞或浆细胞等）的儿童淋巴瘤主要包括霍奇金淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型、原发皮肤的CD30阳性T淋巴细胞增殖性疾病。

⑦具有滤泡/结节模式的儿童淋巴瘤主要包括儿童型滤泡性淋巴瘤、儿童型淋巴结边缘区淋巴瘤、IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤、原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、霍奇金样型ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。

图1：T淋巴母细胞淋巴瘤组织形态学（图片来自参考文献6）

图2：伯基特淋巴瘤组织形态学（图片来自参考文献6）

图3：弥漫性大B细胞淋巴瘤中心母细胞型组织形态学（图片来自参考文献6）

图4：儿童型滤泡性淋巴瘤组织形态学（图片来自参考文献6）

图5：经典型霍奇金淋巴瘤混合细胞型的组织形态学（图片来自参考文献6）

（四）免疫表型

①表达TdT的儿童淋巴瘤有淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、约2%的儿童伯基特白血病、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤。

②表达CD30的儿童淋巴瘤有霍奇金淋巴瘤、原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、EBV阳性大B细胞淋巴瘤非特指型、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型、原发皮肤的CD30阳性T淋巴细胞增殖性疾病。

③表达ALK的儿童淋巴瘤有ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤。

④EBER阳性的儿童淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、EBV阳性大B细胞淋巴瘤非特指型、浆母细胞性淋巴瘤、儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性免疫缺陷相关淋巴组织增生性疾病。

图6：经典型霍奇金淋巴瘤表达CD30（图片来自参考文献6）

（五）分子遗传学

①C-MYC基因重排见于90%以上伯基特淋巴瘤、30%～100%高级别B细胞淋巴瘤、约50%的浆母细胞性淋巴瘤、约10%～30%的弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型和罕见的TdT阳性淋巴母细胞淋巴瘤/白血病。

②BCL-2基因重排或拷贝数增加见于弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型。

③BCL-6基因重排见于弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤。

④IRF4基因重排见于IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤。

（六）鉴别诊断

①淋巴母细胞淋巴瘤/白血病需要与伯基特淋巴瘤、急性髓细胞白血病/髓系肉瘤、小圆细胞肿瘤（如尤文肉瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤等）、淋巴细胞性胸腺瘤、Ｔ淋巴母细胞增生、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤等疾病进行鉴别。

②伯基特淋巴瘤需要与伴有11q异常的Burkitt样淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、髓系肉瘤、小圆细胞肿瘤（如尤文肉瘤、未分化肉瘤、实体型腺泡状横纹肌肉瘤、未分化神经母细胞瘤）等疾病进行鉴别。

③IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤需要与儿童型滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型等疾病进行鉴别。

④儿童型滤泡性淋巴瘤需要与淋巴结反应性增生、儿童型淋巴结边缘区淋巴瘤、IRF4基因重排大B细胞淋巴瘤、生发中心进行性转化等疾病进行鉴别。

⑤儿童型淋巴结边缘区淋巴瘤需要与儿童型滤泡性淋巴瘤、淋巴结边缘区增生等疾病进行鉴别。

⑥儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤需要与侵袭性NK细胞白血病、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型、传染性单核细胞增生症等疾病进行鉴别。

⑦弥漫性大B细胞淋巴瘤需要与伯基特淋巴瘤、急性髓细胞白血病/髓系肉瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤、反应性淋巴组织增生（反应性免疫母细胞）、霍奇金淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、传染性单核细胞增生症、组织细胞性坏死性淋巴结炎等疾病进行鉴别。

⑧ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤需要与经典型霍奇金淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、生殖细胞肿瘤（如胚胎癌、精原细胞瘤）、恶性黑色素瘤等疾病进行鉴别。

⑨霍奇金淋巴瘤根据不同的亚型需要与原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、EBV阳性大B细胞淋巴瘤非特指型、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型、病毒性淋巴结炎、药物性淋巴结炎等疾病进行鉴别。

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【参考文献】

[1] World Health Organization classification of tumor haematopoietic and lymphoid tissue[M].2017.

[2] Hematopathology[M].2017.

[3] 儿童肿瘤病理学诊断图谱[M].2016.

[4] Diagnostic Pathology: Pediatric Neoplasms[M].2018.

[5] 临床病理诊断与鉴别诊断：儿童疾病[M].2020.

[6] Pediatric Head and Neck Pathology[M].2017.